Невирапин

Невирапин (международная транскрипция NVP), продаваемый под торговой маркой Viramune  — синтетический противовирусный препарат из группы ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.

Невирапин
Nevirapin.svg
Nevirapine 3D balls 1fkp.png
Химическое соединение
ИЮПАК 11-cyclopropyl-4-methyl-5,11-dihydro-6H '- dipyrido [3,2 -' 'b' ': 2', 3 '-' 'e'] [1 , 4] diazepin-6-one
Брутто-формула C15H14N4O
Молярная масса 266,888 г/моль
CAS
PubChem
DrugBank
Состав
Классификация
АТХ
Фармакокинетика
Биодоступн. 93%
Метаболизм Печень
Период полувывед. 25-30 час.
Экскреция Почки, фекалии
Лекарственные формы
таблетки, ампулы
Другие названия
ВИРАМУН®,
«Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ. и Ко.КГ », Германия
UA / 2646/01/01
15.02.2010-15 / 02/2015
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Лекарство используется для лечения и профилактики ВИЧ/СПИДа, в частности ВИЧ-1. Обычно его рекомендуется использовать с другими антиретровирусными препаратами. Его можно использовать для предотвращения передачи вируса от матери к ребенку во время родов, но не рекомендуется после других воздействий. Принимается внутрь[1].

Невирапин был одобрен для медицинского применения в США в 1996 году[1]. Он включен в Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств[2]. Он доступен как дженерик[1].

Фармакологические свойстваПравить

Невирапин — синтетический противовирусный препарат из группы ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Механизм действия препарата заключается в связывании с ферментом вируса ВИЧ-1 — обратной транскриптазы и блокировки активности ДНК-полимеразы путём разрушения каталитической части фермента. Невирапин активный исключительно к вируса иммунодефицита человека I типа и неактивный к вирусу ВИЧ-2 и α-, β- и γ — ДНК-полимеразы человека.

ФармакодинамикаПравить

Невирапин при приеме внутрь быстро всасывается, максимальная концентрация в крови достигается в течение 4 часов. Биодоступность составляет 93 %. Невирапин хорошо связывается с белками плазмы крови. Препарат хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Невирапин проникает через плацентарный барьер и выделяется в грудное молоко. Препарат метаболизируется в печени, выводится из организма преимущественно почками в виде неактивных метаболитов, частично выводится с калом. Период полувыведения невирапина составляет 25-30 часов, это время не изменяется при печеночной и почечной недостаточности.

Показания к применениюПравить

Невирапин применяется для лечения инфекции, вызванной вирусом ВИЧ-1 исключительно в составе комбинированной терапии у взрослых и детей и для профилактики передачи вируса от матери к ребёнку. Монотерапия препаратом не применяется в связи с быстрым развитием резистентности вируса ВИЧ к препарату[3][4].

Было показано, что невирапин в составе тройной комбинированной терапии эффективно подавляет вирусную нагрузку при использовании в качестве начальной антиретровирусной терапии (например, у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию)[5]. Некоторые клинические испытания продемонстрировали сравнимое подавление ВИЧ с помощью схем на основе невирапина, что и при схемах, основанных на ингибиторе протеазы (ИП)[6][7] или эфавирензе[8].

Этот препарат обычно следует рассматривать для использования только в том случае, если количество клеток CD4 очень низкое[3].

Хотя высказывались опасения по поводу схем на основе невирапина у тех, кто начинает терапию с высокой вирусной нагрузкой или низким числом CD4, некоторые анализы показали, что невирапин может быть эффективным в этой группе людей[8].

Дозирование у детей основано на площади поверхности тела (ППТ)[3], однако были выпущены алгоритмы дозирования на основе веса. Эти рекомендации включают алгоритмы дозирования для новорожденных [9].

Профилактика передачи инфекции от матери ребенкуПравить

В клинических испытаниях, проведенных в Уганде, однократная доза невирапина, назначенная матери и ребенку, снизила скорость передачи ВИЧ почти на 50% по сравнению с очень коротким курсом профилактики зидовудином (AZT)[10]. Последующее исследование в Таиланде показало, что профилактика однократной дозой невирапина в дополнение к зидовудину более эффективна, чем только зидовудин[11]. Эти и другие испытания побудили Всемирную организацию здравоохранения в целях профилактики одобрить использование однократной дозы невирапина во многих развивающихся странах в качестве экономичного способа снижения передачи вируса от матери ребенку. Однако в Соединенных Штатах исследование в Уганде было признано некорректным[12], и по состоянию на 2006 год Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) не одобрило такую ​​профилактику невирапином[13]. Однако, сторонники продолжения эксперимента HIVNET 012 утверждали, что недостатки этого эксперимента были в значительной степени вызваны бюрократической некомпетентностью, в то время как результаты этого исследования относительно безопасности и эффективности однократной дозы невирапина были научно обоснованными и слишком важными, чтобы отказываться от него[14]. Более того, утверждалось, что принуждать африканских исследователей, которые работали в условиях нехватки ресурсов, к тем же моральным и процедурным стандартам, что и их западные коллеги, нереально, и это могло привести к дальнейшей маргинализации роли африканских исследователей в научном сообществе и будет препятствовать прогрессу африканской науки[15]. Другое клиническое испытание "Using Nevirapine to Prevent Mother-to-Child HIV Transmission During Breastfeeding" («Использование невирапина для предотвращения передачи ВИЧ от матери ребенку во время грудного вскармливания») было завершено в сентябре 2013 года[16]. Основная проблема этого подхода заключается в том, что мутации устойчивости к ННИОТ обычно наблюдаются как у матерей, так и у младенцев, получившие однократную дозу невирапина[17], и может поставить под угрозу ответ на будущие схемы, содержащие ННИОТ[18]. Целевая группа службы общественного здравоохранения США рекомендует краткий курс приема Ламивудина/Зидовудина для матери для снижения этого риска[19].

Побочное действиеПравить

При применении невирапина возможны следующие побочные эффекты:

  • Аллергические реакции — высыпания на коже, зуд кожи, крапивница, лихорадка, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, анафилактический шок.
  • Со стороны пищеварительной системы — тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, боль в животе, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность (в том числе фульминантный гепатит).
  • Со стороны нервной системы — головная боль, сонливость, повышенная утомляемость
  • Со стороны опорно-двигательного аппарата — остеонекроз, миалгии, артралгии.
  • Другие побочные эффекты — липодистрофия, лактатацидоз, сахарный диабет, гинекомастия (преимущественно в комбинации с другими препаратами).
  • Изменения в лабораторных анализах — повышение уровня активности трансаминаз и ГГТП в крови, повышение уровня билирубина в крови, анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения, гипергликемия.

При проведении комбинированной антиретровирусной терапии у больных возрастает вероятность лактатацидоза и гепатонекроза. При проведении ВААРТ у больных возрастает вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений, гипергликемии и гиперлактемии. Во время проведения ВААРТ возрастает вероятность синдрома восстановления иммунной системы с обострением латентных инфекций.

Лекарственные взаимодействияПравить

Невирапин – это субстрат для печеночных ферментов CYP3A и CYP2B6. Одновременный прием препаратов, которые являются ингибиторами этих ферментов, может значительно повысить уровень невирапина в сыворотке крови. Некоторые примеры этих препаратов включают ритонавир, фосампренавир и флуконазол. С другой стороны, препараты, которые являются индукторами этих ферментов, например рифампицин, могут снизить уровень невирапина в сыворотке крови[20]. Кроме того, одновременное употребление зверобоя (Hypericum perforatum, который, как было показано, индуцирует CYP3A4 и CYP1A2[21]) или продуктов, содержащих зверобой, может значительно снизить уровень невирапина[20].

Невирапин является индуктором изоферментов цитохрома P450 CYP3A4 и CYP2B6. Он может снизить уровни нескольких совместно вводимых препаратов, включая антиретровирусные препараты эфавиренз, индинавир, лопинавир, нельфинавир и саквинавир, а также кларитромицин, кетоконазол, формы гормональной контрацепции и метадон[22].

ПротивопоказанияПравить

Невирапин противопоказан при повышенной чувствительности к невирапина, тяжелых нарушениях печени. Препарат не рекомендуется применять вместе с рифампицином, кетоконазолом, рифапентином, рифабутином, атазанавиром и препаратами зверобоя.

Механизм действияПравить

Невирапин относится к классу антиретровирусных препаратов ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ)[23]. И нуклеозидные, и ненуклеозидные RTI ингибируют одну и ту же мишень, фермент обратной транскриптазы, важный вирусный фермент, который транскрибирует вирусную РНК в ДНК[24].

Невирапин не эффективен против ВИЧ-2, поскольку карман обратной транскриптазы ВИЧ-2 имеет другую структуру, которая придает внутреннюю устойчивость классу ННИОТ[25].

Резистентность к невирапину быстро развивается если репликация вируса не подавлена полностью[5].

Наиболее частыми мутациями, наблюдаемыми после лечения невирапином, являются Y181C и K103N, которые также наблюдаются при использовании других ННИОТ[22][26].

Формы выпускаПравить

Невирапин выпускается в виде таблеток по 0,2 г и суспензии для перорального приема по 240 мл.

ПримечанияПравить

  1. 1 2 3 "Nevirapine". The American Society of Health-System Pharmacists. Дата обращения: 5 мая 2021. Архивировано 20 декабря 2016 года.
  2. World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. — Geneva : World Health Organization, 2019. — ISBN WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  3. 1 2 3 "Viramune-nevirapine suspension Viramune-nevirapine tablet". DailyMed (October 28, 2019). Дата обращения: 5 мая 2021.
  4. "Viramune-nevirapine tablet, extended release". DailyMed (2019). Дата обращения: 5 мая 2021.
  5. 1 2 Montaner JS, Reiss P, Cooper D (Mar 1998). “A randomized, double-blind trial comparing combinations of nevirapine, didanosine, and zidovudine for HIV-infected patients: the INCAS Trial. Italy, The Netherlands, Canada and Australia Study”. JAMA. 279 (12): 930—7. DOI:10.1001/jama.279.12.930. PMID 9544767.
  6. van Leeuwen R, Katlama C, Murphy RL (May 2003). “A randomized trial to study first-line combination therapy with or without a protease inhibitor in HIV-1-infected patients”. AIDS. 17 (7): 987—99. DOI:10.1097/00002030-200305020-00007. PMID 12700448.
  7. Podzamczer D, Ferrer E, Consiglio E (2002). “A randomized clinical trial comparing nelfinavir or nevirapine associated to zidovudine/lamivudine in HIV-infected naive patients (the Combine Study)”. Antiviral Therapy. 7 (2): 81—90. PMID 12212928.
  8. 1 2 van Leth F, Andrews S, Grinsztejn B (March 2005). “The effect of baseline CD4 cell count and HIV-1 viral load on the efficacy and safety of nevirapine or efavirenz-based first-line HAART”. AIDS. 19 (5): 463—71. DOI:10.1097/01.aids.0000162334.12815.5b. PMID 15764851.
  9. "Panel on Antiretroviral Therapy and Medical Management of HIV-Infected Children: Guidelines for the use of antiretroviral agents in pediatric HIV infection". AIDSinfo, U.S. Department of Health and Human Services (HHS) (March 2016). Дата обращения: 5 мая 2021. Архивировано 7 ноября 2016 года.
  10. Guay LA, Musoke P, Fleming T (Sep 1999). “Intrapartum and neonatal single-dose nevirapine compared with zidovudine for prevention of mother-to-child transmission of HIV-1 in Kampala, Uganda: HIVNET 012 randomised trial”. Lancet. 354 (9181): 795—802. DOI:10.1016/S0140-6736(99)80008-7. PMID 10485720.
  11. Marc Lallemant, M.D., Gonzague Jourdain, M.D., Sophie Le Coeur, M.D. Single-Dose Perinatal Nevirapine plus Standard Zidovudine to Prevent Mother-to-Child Transmission of HIV-1 in Thailand. NEJM Group (July 15, 2004). Дата обращения: 5 мая 2021. Архивировано 18 июня 2006 года.
  12. "The HIVNET 012 Study and the Safety and Effectiveness of Nevirapine in Preventing Mother-to-Infant Transmission of HIV". The National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) (December 14, 2004). Дата обращения: 5 мая 2021.
  13. Celia Farber. "Out of Control: AIDS and the Corruption of Science". Harper's Magazine. Дата обращения: 5 мая 2021. Архивировано 4 мая 2009 года.
  14. Johanna Crane. Adverse events and placebo effects: African scientists, HIV, and ethics in the ‘global health sciences’. SAGE Journals (August 17, 2010). Дата обращения: 5 мая 2021.
  15. Margaret M. Lock, 2018.
  16. "Using Nevirapine to Prevent Mother-to-Child HIV Transmission During Breastfeeding". clinicaltrials.gov. Дата обращения: 5 мая 2021. Архивировано 5 декабря 2008 года.
  17. Johnson JA, Li JF, Morris L (Jul 2005). “Emergence of drug-resistant HIV-1 after intrapartum administration of single-dose nevirapine is substantially underestimated”. J Infect Dis. 192 (1): 16—23. DOI:10.1086/430741. PMID 15942889.
  18. Jourdain G, Ngo-Giang-Huong N, Le Coeur S (Jul 2004). “Intrapartum exposure to nevirapine and subsequent maternal responses to nevirapine-based antiretroviral therapy”. N Engl J Med. 351 (3): 229—40. DOI:10.1056/NEJMoa041305. PMID 15247339.
  19. "Recommendations for Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant HIV-1-Infected Women for Maternal Health and Interventions to Reduce Perinatal HIV Transmission in the United States". CDC National Prevention Information Network (2014). Дата обращения: 5 мая 2021. Архивировано 12 апреля 2014 года.
  20. 1 2 "VIRAMUNE® (nevirapine) Prescribing Information" (PDF). accessdata.fda.gov. Дата обращения: 9 мая 2021. Архивировано 2016.11.08.
  21. Wenk M, Todesco L, Krähenbühl S (2004). “Effect of St John's wort on the activities of CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, N-acetyltransferase 2, and xanthine oxidase in healthy males and females”. Br J Clin Pharmacol. 57 (4): 495—499. DOI:10.1111/j.1365-2125.2003.02049.x. PMC 1884478. PMID 15025748.
  22. 1 2 "Viramune (nevirapine) tablets; Viramune (nevirapine) oral suspension prescribing information". boehringer-ingelheim.com. Дата обращения: 9 мая 2021. Архивировано 2006.11.12.
  23. Patel SS, Benfield P (Oct 1996). “New drug profile: nevirapine”. Clinical Immunotherapeutics. 6 (4): 307—317. DOI:10.1007/BF03259093.
  24. Schauer, Grant D.; Huber, Kelly D.; Leuba, Sanford H.; Sluis-Cremer, Nicolas (2014-10-13). “Mechanism of allosteric inhibition of HIV-1 reverse transcriptase revealed by single-molecule and ensemble fluorescence”. Nucleic Acids Research [англ.]. 42 (18): 11687—11696. DOI:10.1093/nar/gku819. ISSN 0305-1048. PMC 4191400. PMID 25232099.
  25. Ren J, Bird LE, Chamberlain PP, Stewart-Jones GB, Stuart DI, Stammers DK (Oct 2002). “Structure of HIV-2 reverse transcriptase at 2.35-A resolution and the mechanism of resistance to non-nucleoside inhibitors”. Proc Natl Acad Sci USA. 99 (22): 14410—5. DOI:10.1073/pnas.222366699. PMC 137897. PMID 12386343.
  26. Conway B, Wainberg MA, Hall D (Jul 2001). “Development of drug resistance in patients receiving combinations of zidovudine, didanosine and nevirapine”. AIDS. 15 (10): 1269—74. DOI:10.1097/00002030-200107060-00008. PMID 11426071.

ЛитератураПравить

ИсточникиПравить