Дендритные клетки

Дендритные клетки, ДК (англ. Dendritic cells, DC) — разнотипная популяция лейкоцитов, относятся к профессиональным антигенпрезентирующим клеткам. Они очень важны в работе иммунной системы. Морфологически дендритные клетки — крупные клетки (15-20 мкм) круглой, овальной или многоугольной формы с эксцентрически расположенным ядром и многочисленными разветвлёнными отростками мембраны[1][2]. Почти все дендритные клетки имеют костномозговое происхождение[a]. Их легко получить из фибробластов, а также из моноцитов периферической крови или стволовых клеток костного мозга. Дендритные клетки названы так из-за их зондирующих, древовидных или дендритных форм[3].

Дендритная клетка
Dendritic cell.JPG
Ткань Иммунная система
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе
Клетки Лангерганса в срезе кожи
Арт-модель дендритной клетки, ярко иллюстрирующая характерные особенности её поверхности

Существуют зрелые и незрелые дендритные клетки. Также они делятся на несколько основных типов: миелоидные ДК, плазмоцитоидные ДК, фолликулярные ДК и клетки Лангерганса.

ОткрытиеПравить

 
Пауль Лангерганс, первооткрыватель дендритных клеток

Первые дендритные клетки были обнаружены в 1868 году Паулем Лангергансом[4] и названы клетки Лангерганса в честь него. Термин «дендритные клетки» ввёл в 1973 году Ральф Стайнман, в 2011 году посмертно удостоенный за это открытие Нобелевской премии[5].

Общая характеристика и функции дендритных клетокПравить

Дендритные клетки представляют собой крупные подвижные клетки с длинными цитоплазматическими выростами[b] и достаточно большим количеством митохондрий. Они обитают в различных органах и тканях, их количество в организме человека не превышает 1-2 %[4].

Дендритные клетки выполняют важные иммуннорегуляторные функции в организме человека:

Некоторые факторы могут системно изменять и даже повреждать их функции. Дислипидемия изменяет функцию презентации антигена, а никотин повреждает их способность начинать пролиферацию Т-клеток и производство цитокинов[6].

Дендритные клетки активируют различные молекулы, благодаря которым осуществляются их функции. Они распознают патогены с помощью Toll-подобных рецепторов (TLR). После сигнала об обнаружении патогена начинается изменение экспрессии генов, в результате чего они начинают стимулировать определённый набор цитокинов и хемокинов, также увеличивается экспрессия адгезивных молекул, необходимые для представления антигенов и стимуляции Т-лимфоцитов.[7]. В крови здоровых людей дендритные клетки имеют малый уровень экспрессии молекул CD83, CD80, CCR7, независимо от типа клетки[8][2].

Зрелые и незрелые дендритные клеткиПравить

Существует 3 основные стадии «взросления» дендритных клеток. В течение созревания они мигрируют из одной анатомической области в другую. Созревание оценивают по способности активировать Т-Клетку и по экспрессии на их поверхности молекулы CD83[4][6].

  1. Клетка-предшественница — клетка, от которой в дальнейшем образуются различные типы клеток.
  2. Стадия незрелой клетки — стадия сильно дифференцированных звездообразных дендритных клеток, задача которых — проверять тканевое микроокружение на присутствие чужеродных микроорганизмов. Основная функция — фагоцитоз и пиноцитоз антигенов. Незрелые клетки не могут производить костимулирующие молекулы, но экспрессируют полный набор компонентов ГКГ. Незрелые клетки могут вызывать состояние «иммунологического молчания» Т-лимфоцитов, усиливая их анергию, апоптоз или активируя регуляторные Т-лимфоциты.
  3. Стадия зрелой клетки — эта стадия наступает после того, как незрелая клетка выполняют свою функцию. Зрелые клетки приобретают вуалевидную форму, теряют способность к фагоцитозу и пиноцитозу и приобретают при этом функцию презентации антигена Т-клеткам.
Характеристика незрелых и зрелых дендритных клеток
Параметр Незрелые дендритные клетки Зрелые дендритные клетки
Функция Пиноцитоз и фагоцитоз антигенов Презентация антигенов Т-клеткам
Форма Звездообразная Вуалевидная
Костимулирующие молекулы Отсутствуют Экспрессируются в большом количестве
Адгезивные молекулы Отсутствуют Экспрессируются в большом количестве
Паттерн-распознающие рецепторы Экспрессируются Экспрессируются в большом количестве
Молекула CD83 Отсутствует Экспрессируется

Миграция и созревание дендритных клетокПравить

Важная особенность дендритных клеток — возможность одной и той же клетке собирать антигены в тканях организма, затем отправлять их в местные лимфоидные органы. Их перемещение в организме возможно благодаря определённому и закономерному изменению экспрессии на них хемокиновых рецепторов и адгезивных молекул. При воспалении барьерных тканей, дендритные клетки интенсивно поглощают окружающий материал и чужеродные продукты; активируются провоспалительные цитокины. Под влиянием этих стимулов незрелые клетки покидают ткани и через лимфатические сосуды поступают в местные лимфатические узлы.

Большинство клеток Лангерганса и миелоидных клеток не могут выходить из зоны своей локализации непосредственно в кровоток, основной путь их миграции лежит через сеть лимфатических сосудов в дренирующие лимфатические узлы. Перемещение в лимфатические узлы проходит в несколько этапов: начинается мобилизация клеток к миграции, затем они открепляются и мигрируют в межклеточную матрицу. Далее они проникают в лимфатический сосуд и с помощью лимфы попадают в лимфатический узел[2].

Покидая периферические ткани, незрелые клетки созревают и морфологически меняются[9]:

  • Деформируются ряд структур (гранулы Бирбека, трубчато-везикулярные системы);
  • Увеличивается размер клеток;
  • Снижается адгезивность клеток;
  • Формируются крупные клеточные кластеры;
  • Длинные и тонкие отростки мембраны становятся ластообразными;
  • Клетки приобретают вуалевидную форму;
  • Ослабевает способность к пиноцитозу и фагоцитозу;
  • Усиливается экспрессия молекул ГКГ класса II;
  • Усиливается экспрессия костимулирующих молекул.

Зрелые клетки, доставившие антиген в лимфатический узел, становятся частью стромы Т-зон и обозначаются как интердигитальные ДК, так как между их отростками-«пальцами» располагаются Т-лимфоциты[4].

Линии развития дендритных клеток и их характеристикаПравить

 
Линии развития дендритных клеток из гемопоэтических стволовых клеток.

Существуют несколько типов основных дендритных клеток — миелоидные ДК, плазмоцитоидные ДК, фолликулярные ДК и клетки Лангерганса. Миелоидные ДК и происходящие от неё отвечают за активацию Т-клеток в организме. клетки лимфоидного происхождения обеспечивают толерантность организма.

Миелоидные дендритные клеткиПравить

Миелоидные дендритные клетки, МДК (англ. myeloid DC, mDC) — дендритные клетки-предшественницы гемопоэтического происхождения. Имеют схожую морфологию, а также эндоцитозную и ферментативную активность с макрофагами и моноцитами. Локализируются в эпидермисе, дерме, дыхательных путях, кишечнике, тимусе, селезёнке, печени и лимфоидной ткани. Характеризуются низким уровнем экспрессии ГКГ, костимуляторных и адгезивных молекул. Пиноцитозом и фагоцитозом МДК захватывают чужеродные антигены, после чего экспрессируют антигенную детерминанту в комплексе с молекулами MHC II класса. Затем они мигрируют в местные лимфатические узлы, где стимулируют пролиферацию и дифференцировку антигенспецифических Т-лимфоцитов, провоцируя и стимулируя иммунный ответ. В ответ на стимуляцию индукторами созревания, МДК продуцируют преимущественно цитокины Т-Хелпера 1 типа, включая IL6, IL12RB1, фактор некроза опухоли и интерферон-гамму. Маркерами МДК являются молекулы CD1c и CD141[4][8][10].

Плазмоцитоидные дендритные клеткиПравить

Плазмоцитоидные дендритные клетки, ПДК (англ. plasmacytoid DC, pDC) — незрелые клетки лимфоидного происхождения, морфологически напоминают плазматические клетки. ПДК меньше моноцитов (8-10 мкм), их ядро имеет менее выраженную выемку. Локализируются в Т-клеточных зонах лимфоидных тканей, миндалинах, тимусе, печени, лёгких и в коже. ПДК выделяют в больших количествах интерфероны I типа (α и β), являясь основными поставщиками интерферона клеткам крови. Также они ответственны за производство цитокинов IL-4 и IL-10, которые переключают дифференцировку нулевых Т-хелперов в Т-хелперы 2 типа. Экспрессия TLR-9, лигандами которого являются CpG-олигонуклеотиды бактериальной ДНК, позволяет им обнаруживать патогены. ПДК не экспрессируют важную для антигенной презентации молекулу ГКГ II класса HLA-DR на мембране, вместо этого они содержат её в своей цитоплазме. Маркерами ПДК являются молекулы CD303 и CD304[4][7][10].

Фолликулярные дендритные клеткиПравить

Фолликулярные дендритные клетки, ФДК (англ. Follicular DC, FDCs) — зрелые клетки, в отличие от остальных дендритных клеток, имеют мезенхимальное происхождение. Прочно соединяясь десмосомами отростков, образуют стабильную сеть, благодаря которой они не мигрируют в другие области. Локализируются в клеточных зонах лимфатических узлов и селезёнке. Они представляют антиген В-лимфоцитам в лимфоидных узлах вторичных лимфоидных органах. Антиген на поверхности ФДК пассивен, сохраняет исходную конформацию антигена с антителом. Эти клетки являются особым микроокружением, на котором происходит уникальный для В-лимфоцитов процесс гипермутагенеза вариабельных сегментов генов антитела и отбор наиболее аффинных вариантов антител. Они не экспрессируют белки ГКГ класса II, но богаты Fcγ-рецепторами, СR1 и CR2, что позволяет им связывать иммунные комплексы и представлять содержащийся в комплексах антиген В-лимфоцитам. При повторном поступлении антигена в организм, когда он связывается с ранее наработанными антителами, ФДК стимулируют клетки памяти[4][11].

Клетки ЛангергансаПравить

Клетки Лангерганса (англ. Langerhans Cells) — незрелые клетки костномозгового происхождения, развивающиеся из стволовых клеток крови. Имеют морфологию секреторных клеток. Названы в честь их открывателя Паула Лангерганса. Локализируются выше базального слоя, в эпидермисе, сальных и потовых железах, волосянных фолликулах, эпителии полости рта, носа, пищевода, лёгких, влагалища и толстой кишки. Являются первыми защитниками организма при попадании патогенов в организм. Задача клеток Лангерганса —регуляция гомеостаза всего организма и реализация защитных реакций кожи[12]. С помощью отростков они связаны с нервными окончаниями эпидермиса и с гемомикроциркуляторным руслом сосочкового слоя дермы. Благодарю этому на этих клетках замыкаются 3 регуляторные системы — иммунная, нервная и эндокринная. Уникальная особенность Клеток Лангерганса — сохранение антигена патогена в иммуногенной форме длительное время[13]. После захвата антигена, они перемещают антигенные пептиды в местные лимфатические узлы через центральные лимфатические сосуды и участвуют в дифференцировке наивных Т-хелперов в Т-Хелперы. Клетки Лангерганса экспрессируют ряд молекул, вовлечённые в его функции и задачи: Е-кадгерин, лектиновый лангерин, CD1a, CD20, CD11c, CD13, CD14 и CD33[4][7]

Цитоплазма клеток Лангерганса содержит специфические структуры — гранулы Бирбека и трубчато-везикулярную систему. Они важны для распознавания и обработки антигенного материала.

Гранулы Бирбека — овально вытянутые структуры с центрально расположенным фрагментированным стержнем, происходящие из атипичных гранул, и напоминают по форме теннисные ракетки. Атипичные гранулы клеток Лангерганса морфологически отличаются от лизосом наличием прозрачного ореола, разделяющего наружную мембрану гранулы и её центральную зону[4].

Трубчато-везикулярная система — соединение модифицированного и гипертрофированного комплекса Гольджи с негранулярным эндоплазматическим ретикулумом[4].

Изменение дендритных клеток при различных заболеванияхПравить

Инфекционные заболевания так или иначе влияют на дендритные клетки — активизируют их, системно изменяют, некоторые же возбудители способны настраивать их против организма.

ВИЧ

Клетки Лангерганса участвуют в быстром ВИЧ-инфицировании. Клетки экспрессируют рецепторные структуры для ВИЧ — CD4 и рецепторы хемокинов. После захвата антигена или инфицирования ВИЧ через 30 минут клетки Лангерганса мигрируют в лимфатические узлы, благодаря чему они способствуют быстрому распространению ВИЧ по организму. Максимальная миграция проявляется через сутки[4].

Цитомегаловирус и грипп

Тест на выработку цитокинов ПДК человека в ответ на свободный цитомегаловирус (ЦМВ) и ЦМВ-инфицированные клетки, выявил, что к реакции интерферонов подвержены лишь ЦМВ-инфицированные клетки. Повышенное содержание интерферонов и активация клеток были подтверждены у пациентов с активными ЦМВ-инфекциями. Аналогичные реакции наблюдались у клеток, инфицированных гриппом[14].

Системная красная волчанка

У больных СКВ активность дендритных клеток патологически повышена, вследствие чего повышается выделение интерферонов, стимулирующий дифференцировку клеток-предшественниц. Зрелые клетки поглощают ДНК, содержание которой при СКВ увеличивается и начинается иммунный ответ: в организме образуются антитела против его собственной ДНК, которые и обуславливают заболевание[4].

Хантавирус

Хантавирус при попадании в организм эффективно заражает дендритные клетки, при этом не провоцируя лизис или апоптоз. Хантавирус активирует незрелые клетки, вследствие чего повышается производство ГКГ, костимулирующих и адгезивных молекул. Инфицированные хантавирусом клетки усиливают высвобождение провоспалительных цитокинов фактора некроза опухоли альфа-интерферона. Это означает, что хантавирусы вызывают сильный иммунный ответ, являющийся частью патогенеза вируса[15].

Применение в медицинеПравить

Способность дендритных клеток управлять иммунными процессами, а также успехи в разработке систем для получения клеток с заданными параметрами привели к их использованию в иммуннотерапии рака и некоторых аутоиммунных заболеваний[6].

Прямое перепрограммирование фибробластов в антигенпрезентирующие дендритные клетки

Были созданы дендритные клетки из фибробластов человека и мыши, представляющие антигены. Использована искусственная экспрессия факторов транскрипции для перепрограммирования дифференцированных клеток в сторону гибкости дифференцировки. Путём комбинаций из 18 факторов транскрипции, экспрессируемые в клетках, выявлены факторы транскрипции PU.1, IRF8 и BATF3 нужные для перепрограммирования как мышиных, так и человеческих фибробластов в индуцированные (усиленные) ДК. Усиленные ДК имеют обычную транскрипционную программу. Они как и обычные дендритные клетки могут выделять цитокины, поглощать и презентировать антигены. Мышиные усиленные ДК способны перекрёстно представлять антигены CD8+ Т-клеткам[16].

Модуляция дендритных клеток пробиотиками для лечения заболеваний кишечника

Дендритные клетки активизируются не только патогенами, но и иными искусственными стимуляторами. Пробиотический коктейль VSL#3 способен изменять экспрессию антигена и создание цитокинов. В высоких дозах пробиотик также повышает экспрессию молекул CD80, CD86, CD40 и ГКГ. Можно регулировать кол-во цитокинов дендритных клеток пробиотиками, таким образом способствуя лечению кишечных заболеваний[17].

Регуляция дендритных клеток во время беременностиПравить

Во время беременности клетки матери и плода всё время взаимодействуют с друг-другом. Чтобы не произошёл иммунный ответ в отношении плода, несущий помимо генов матери гены отца, в организме начинаются уникальные защитные механизмы, призванные уберечь плод от дендритных клеток. Один из них — сдвиг продукции цитокинов («Цитокиновый сдвиг»), в результате которого опасные для плода иммунные реакции подавляются без сильного вреда. Цитокиновый сдвиг провоцируется клетками цитотрофобласта. Клетки цитотрофобласта имеют несколько субтипов, выделяющие гормоны и противовоспалительные цитокины, экспрессирующие молекулы HLA и прочие защитные молекулы: CD200, PD-L1, PD-L2, FasL и т. д.

Эксперимент, в ходе которого сравнивали созревание дендритных клеток в обычных условиях и дендритных клеток, сокультивируемые с клетками цитотрофобласта, показал, что последние на 5-6 сутки отклоняются от норм созревания и приобретают ряд специфических изменений:

  • Распад клеточных кластеров;
  • Снижение уровня экспрессии HLA-DR;
  • Снижение продукции интерферонов;
  • Изменение формы клеток в веретенообразную фибробластоподобную форму;
  • Фенотипическая незрелость клеток порядка 14 %[9].

ПримечанияПравить

Комментарии
  1. Исключение — фолликулярные дендритные клетки. Они имеют мезенхимальное происхождение.
  2. Некоторые цитоплазматические выросты превышают 10 мкм.
Источники
  1. Caetano Reis e Sousa — Dendritic cells in a mature age // Nature Reviews Immunology vol.6 p.476-483
  2. 1 2 3 Талаев Владимир Юрьевич. Механизмы управления миграцией миелоидных дендритных клеток и клеток лангерганса // Иммунология. — 2012. — Т. 33, вып. 2. — С. 104–112. — ISSN 0206-4952.
  3. Dendritic Cells | British Society for Immunology (англ.). www.immunology.org. Дата обращения: 13 августа 2021.
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Грищенко Е.а. Дендритные клетки: основные представления // Аллергология и иммунология в педиатрии. — 2015. — Вып. 2 (41). — С. 9–17. — ISSN 2500-1175.
  5. Ъ-Газета — Нобелевская премия отстала от жизни. Дата обращения: 4 октября 2011. Архивировано 4 октября 2011 года.
  6. 1 2 3 Бобрышев Ю.в, Орехов А.н. Дендритные клетки и их потенциальная значимость для иммунотерапии атеросклероза // Атеросклероз и дислипидемии. — 2013. — Вып. 4. — С. 4–15. — ISSN 2219-8202.
  7. 1 2 3 Талаев Владимир Юрьевич, Плеханова Мария Владимировна. Исследование миграции дендритных клеток и трафика антигенов в целях совершенствования средств иммунопрофилактики // Журнал МедиАль. — 2014. — Вып. 2 (12). — С. 154–171.
  8. 1 2 Фалалеева С.а, Курилин В.в, Шкаруба Н.с, Чумасова О.а, Сизиков А.э. Характеристика подтипов дендритных клеток периферической крови у больных ревматоидным артритом // Медицинская иммунология. — 2013. — Т. 15, вып. 4. — С. 343–350. — ISSN 1563-0625.
  9. 1 2 Матвеичев Алексей Валерьевич, Талаев Владимир Юрьевич, Ломунова Мария Андреевна, Талаева Мария Владимировна, Цатуров Максим Эдуардович. Роль дендритных клеток в предотвращении иммунологического конфликта матери и плода // Медицинский альманах. — 2010. — Вып. 2. — С. 273–276. — ISSN 1997-7689.
  10. 1 2 Цветков В.в, Сологуб Т.в, Токин И.и. Биология дендритных клеток человека и их роль в инфекционной патологии // Российский медико-биологический вестник имени академика И. П. Павлова. — 2014. — Вып. 3. — С. 68–74. — ISSN 0204-3475.
  11. Follicular Dendritic Cells and Germinal Centers (англ.) // International Review of Cytology. — 1996-01-01. — Vol. 166. — P. 139–179. — ISSN 0074-7696. — doi:10.1016/S0074-7696(08)62508-5.
  12. Мяделец О.д, Кичигина Т.н, Мяделец В.о, Стефаненко Е.в, Аблецова Ю.п. Сравнительная характеристика клеток Лангерганса производных кожи у человека и белой крысы // Вестник Витебского государственного медицинского университета. — 2008. — Т. 7, вып. 1. — С. 12–23. — ISSN 1607-9906.
  13. Synthesis, stability, and subcellular distribution of major histocompatibility complex class II molecules in Langerhans cells infected with Leishmania major (англ.). Infection and Immunity. Дата обращения: 8 августа 2021.
  14. Tae Jin Yun, Suzu Igarashi, Haoquan Zhao, Oriana A. Perez, Marcus R. Pereira. Human plasmacytoid dendritic cells mount a distinct antiviral response to virus-infected cells (англ.) // Science Immunology. — 2021-04-02. — Vol. 6, iss. 58. — ISSN 2470-9468. — doi:10.1126/sciimmunol.abc7302.
  15. Hantavirus Infection of Dendritic Cells (англ.). Journal of Virology. Дата обращения: 8 августа 2021.
  16. Fábio F. Rosa, Cristiana F. Pires, Ilia Kurochkin, Alexandra G. Ferreira, Andreia M. Gomes. Direct reprogramming of fibroblasts into antigen-presenting dendritic cells (англ.) // Science Immunology. — 2018-12-07. — Vol. 3, iss. 30. — ISSN 2470-9468. — doi:10.1126/sciimmunol.aau4292.
  17. Bacterial Probiotic Modulation of Dendritic Cells (англ.). Infection and Immunity. Дата обращения: 8 августа 2021.

ЛитератураПравить

  • Ueno H, Klechevsky E, Morita R, Aspord C, Cao T, Matsui T, Di Pucchio T, Connolly J, Fay JW, Pascual V, Palucka AK, Banchereau J. Dendritic cell subsets in health and disease. Immunol Rev. 2007 Oct;219:118-42.

СсылкиПравить