Аминептин

Аминепти́н — атипичный антидепрессант из группы трициклических антидепрессантов (ТЦА). Он действует как селективный и смешанный ингибитор обратного захвата дофамина и высвобождающий агент и, в меньшей степени, как ингибитор обратного захвата норадреналина[2][3].

Аминептин
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАК 7-[(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a, d]-cyclohepten-5-yl)amino]heptanoic acid
Брутто-формула C22H28NO2
Молярная масса 337,455 г/моль
CAS
PubChem
DrugBank
Состав
Классификация
АТХ
Фармакокинетика
Биодоступн. ?
Метаболизм Печень
Период полувывед. 48 мин (аминептин)
2,5 часа (метаболиты)[1]
Экскреция Почка
Способы введения
Oral
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Аминептин был разработан Французским обществом медицинских исследований в 1960-х годах[4]. Выпускается во Франции в 1978 году фармацевтической компанией Servier. Вскоре стали часто регистрироваться случаи неправильного применения препарата из-за кратковременного, но приятного стимулирующего эффекта, испытываемого некоторыми пациентами.

Аминептин не одобрен в США Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для маркетинга в Соединённых Штатах, что означает, что продавать аминептин для медицинских целей в США запрещено.

После выхода аминептина на европейский рынок возникли случаи гепатотоксичности, в том числе серьёзные. Применяется ограниченно, в связи с возможностью злоупотребления и развития пристрастия[5], поскольку препарат обладает эйфоригенным и стимулирующим эффектом, а также в связи с гепатотоксичностью[5]. Всё это привело к приостановке действия французского регистрационного удостоверения Survector в 1999 году[6].

Побочные эффекты

править

Побочные эффекты включают ажитацию, бессонницу, раздражительность, аллергический гепатит, ортостатическую гипотензию, тахикардию, холинолитические побочные действия (маловыраженные), нарушение эякуляции, снижение либидо, увеличение массы тела (редко)[7], абдоминальные нарушения, ухудшение симптоматики у психически больных[8], развитие зависимости[9]. Аминептин может провоцировать развитие фурункулёза[7].

Дерматологические

править

О тяжёлых формах акне, вызванных аминептином, впервые сообщили в 1988 году различные авторы: Группер, Тиоли-Бенсусан, Вексио, Фиет, Пуассан, Гурмель, Тейлак, Левинь и многие другие[10][11][12][13]. Год спустя доктор Мартин-Ортега и его коллеги из Барселоны сообщили о случае угревой сыпи у 54-летней женщины, чьё потребление аминептина было описано как «чрезмерное»[14]. Через год после этого Vexiau и его коллеги сообщили о шести женщинах с тяжёлым акне, одна из которых никогда не признавалась в использовании аминептина; выраженность патологии варьировалась в зависимости от дозировки[12]. Большинство из них безуспешно лечились изотретионином (аккутаном) в течение примерно 18 месяцев; у двоих из трёх, которые прекратили прием аминептина, наблюдалось уменьшение кожных симптомов, а у женщины с наименее тяжёлой сыпью наступила ремиссия[15].

Психиатрические

править

При применении аминептина может очень редко наступать психомоторное возбуждение. Препарат также может вызывать бессонницу, раздражительность, нервозность, суицидальные мысли (суицидальная идеация наблюдается в начале лечения после снятия психомоторной заторможенности).

Злоупотребление и зависимость

править

Риск зависимости невелик, но тем не менее существует. В период с 1978 по 1988 год во французских региональных центрах фармаконадзора было зарегистрировано 186 случаев аминептиновой зависимости; анализ 155 из этих случаев показал, что большинство злоупотребляющих были женщинами и что две трети случаев характеризовались наличием фактором риска зависимости. Однако исследование, проведенное в 1981 году среди пациентов с историей наркомании и больных шизофренией, не выявило ни у одного из испытуемых наркотической зависимости[16]. В исследовании восьми случаев зависимости от аминептина постепенная отмена препарата была достигнута без проблем у шести человек; у двух других появились тревога, психомоторное возбуждение и/или булимия[17].

Синдром отмены

править

Фармакозависимость более распространена при приёме аминептина, чем при приёме других антидепрессантов[18]. При отмене аминептина могут возникать различные психические симптомы[19], такие как тревога и возбуждение[17].

Сердечно-сосудистые

править

Очень редко:

Печеночные

править

Аминептин редко может вызывать цитолитический и холестатический вариант гепатита[21]. Считается, что вызванный аминептином гепатит, которому иногда предшествует сыпь, связан с иммуноаллергической реакцией[22]. Состояние полностью обратимое[21]. Риск развития осложнения в некоторых случаях может быть генетически предопределенным[23].

Кроме того, известно, что аминептин редко повышает уровень трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина[24].

Смешанный гепатит, который встречается очень редко, обычно возникает между 15-м и 30-м днем лечения. Часто состоянию предшествуют интенсивные боли в животе, тошнота, рвота или сыпь, иктеричность кожных покровов носит проходящий характер. Механизм развития обсуждается (иммуноаллергический и/или токсический)[25].

В 1994 г. в Испании после трех недель лечения был зарегистрирован случай, связанный с острым панкреатитом и смешанным гепатитом[26].

Lazaros и его коллеги из больницы общего профиля Западной Аттики в Афинах, Греция, сообщили о двух случаях лекарственного гепатита через 18 и 15 дней после начала лечения[27]. Один случай цитолитического гепатита произошел после приема только одной таблетки[28].

Желудочно-кишечные

править

Острый панкреатит (очень редко). Зарегистрирован случай, сочетающий острый панкреатит и смешанный гепатит после трех недель лечения[26].

Иммунологические

править

В 1989 году Sgro и его коллеги из Центра фармаконадзора в Дижоне сообщили о случае анафилактического шока у женщины, принимавшей аминептин[29].

Фармакология

править

Фармакодинамика

править

Аминептин ингибирует обратный захват дофамина и, в гораздо меньшей степени, норадреналина[30][31][32]. Кроме того, было обнаружено, что он вызывает высвобождение дофамина. Однако аминептин гораздо менее эффективен в качестве агента, высвобождающего дофамин, по сравнению с D-амфетамином, и препарат, по-видимому, действует преимущественно как ингибитор обратного захвата дофамина. Аминептин не вызывает высвобождения норадреналина и, следовательно, действует исключительно как ингибитор его обратного захвата[30][31][32]. В отличие от других ТЦА, аминептин очень слабо взаимодействует или вообще не взаимодействует с серотониновыми, адренергическими, дофаминовыми, гистаминовыми и мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами. Основные метаболиты аминептина обладают такой же активностью, что и исходное соединение, хотя и с меньшей активностью[32].

По-видимому, отсутствуют данные о связывании или ингибировании транспортеров моноаминов аминептином[33].

Фармакокинетика

править

Было обнаружено, что пиковые уровни аминептина в плазме после однократного перорального приема 100 мг находятся в диапазоне от 277 до 2 215 нг/мл (818–6 544 нМ) со средним значением 772 нг/мл (2 281 нМ), тогда как максимальные концентрации аминептина в плазме варьировались от 144 до 1068 нг/мл (465–3 452 нМ), в среднем 471 нг/мл (1 522 нМ)[34]. После однократного перорального приема 200 мг аминептина средние пиковые уровни аминептина в плазме составляли от 750 до 940 нг/мл (2216–2777 нМ), тогда как уровни его основного метаболита составляли от 750 до 970 нг/мл (2216–3135 нМ).[34][35]). Время достижения пиковых концентраций составляет около 1 часа для аминептина и 1,5 часа для его основного метаболита[34][35]. Период полувыведения аминептина составляет от 0,8 до 1,0 часа, а его основного метаболита - от 1,5 до 2,5 часов[34][35]. Из-за очень короткого периода полувыведения аминептин и его основной метаболит не накапливаются в значительной степени при повторном введении.

Взаимодействия

править

Аминептин не сочетается с ИМАО, леводопой. Повышает концентрацию антидепрессантов СИОЗС. Не рекомендуется сочетать с антидепрессантами группы СИОЗС флуоксетином, пароксетином[7].

Противопоказания

править

Препарат противопоказан при печёночной, почечной недостаточности, хорее Гентингтона, возрасте менее 15 лет[7], гиперчувствительности к аминептину, в частности при случаях предшествующих гепатитов после приема препарата.

Общество и культура

править

Торговые марки

править

Аминептин продавался под различными торговыми марками, включая Survector, Maneon, Directim, Neolior, Provector и Viaspera.

Правовой статус

править

Было предложено, чтобы аминептин стал контролируемым веществом Списка I в Соединенных Штатах в июле 2021 года. За этим объявлением последовало включение аминептина в Список I[36].

Примечания

править
  1. Lachatre G Riche C., Dumont D., Defrance R., Mocaer E., Nicot G. Single-dose pharmacokinetics of amineptine and of its main metabolite in healthy young adults (англ.) // Fundamental & Clinical Pharmacology : journal. — 1989. — Vol. 3, no. 1. — P. 19—26.
  2. J.-M Vaugeois, A.T Corera, A Deslandes, J Costentin. Although Chemically Related to Amineptine, the Antidepressant Tianeptine Is Not a Dopamine Uptake Inhibitor (англ.) // Pharmacology Biochemistry and Behavior. — 1999-06. — Vol. 63, iss. 2. — P. 285–290. — doi:10.1016/S0091-3057(98)00242-1. Архивировано 9 августа 2021 года.
  3. Boadie W. Dunlop, Charles B. Nemeroff. The Role of Dopamine in the Pathophysiology of Depression (англ.) // Archives of General Psychiatry. — 2007-03-01. — Vol. 64, iss. 3. — P. 327. — ISSN 0003-990X. — doi:10.1001/archpsyc.64.3.327.
  4. DE Patent 2011806 – NEW TRICYCLIC DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR MANUFACTURE
  5. 1 2 Evans EA, Sullivan MA. Abuse and misuse of antidepressants : [арх. 12 июля 2019] // Subst Abuse Rehabil. — 2014 Aug 14. — Vol. 5. — P. 107-20. — doi:10.2147/SAR.S37917. — PMID 25187753.
  6. Docket No. 02N-0101. U.S. Food and Drug Administration (9 апреля 2002). Дата обращения: 30 января 2014. Архивировано 24 сентября 2015 года.
  7. 1 2 3 4 Подкорытов В. С., Чайка Ю. Ю. Депрессии. Современная терапия. — Харьков: Торнадо, 2003. — 352 с. — ISBN 966-635-495-0.
  8. Bertschy G, Luxembourger I, Bizouard P, Vandel S, Allers G, Volmat R (1990). "[Amineptin dependence. Detection of patients at risk. Report of 8 cases]". L'Encephale. 16 (5): 405—9. PMID 2265603.
  9. Castot A, Benzaken C, Wagniart F, Efthymiou ML (1990). "[Amineptin abuse. Analysis of 155 cases. An evaluation of the official cooperative survey of the Regional Centers of Pharmacovigilance]". Thérapie (фр.). 45 (5): 399—405. PMID 2260032.
  10. C. Grupper. [New iatrogenic acne: acne caused by amineptin (Survector)] // Annales De Dermatologie Et De Venereologie. — 1988. — Т. 115, вып. 11. — С. 1174–1176. — ISSN 0151-9638. Архивировано 17 января 2023 года.
  11. D. Thioly-Bensoussan, A. Charpentier, R. Triller, F. Thioly, P. Blanchet, N. Tricoire, J. Y. Noury, C. Grupper. [Iatrogenic acne caused by amineptin (Survector). Apropos of 8 cases] // Annales De Dermatologie Et De Venereologie. — 1988. — Т. 115, вып. 11. — С. 1177–1180. — ISSN 0151-9638. Архивировано 17 января 2023 года.
  12. 1 2 P. Vexiau, B. Gourmel, C. Husson, A. Castot, M. Rybojad, R. Julien, J. Fiet, A. Puissant, G. Cathelineau. [Severe lesions of acne type induced by chronic amineptin poisoning: apropos of 6 cases] // Annales De Dermatologie Et De Venereologie. — 1988. — Т. 115, вып. 11. — С. 1180–1182. — ISSN 0151-9638. Архивировано 17 января 2023 года.
  13. D. Teillac, M. J. Weber, W. Lowenstein, Y. de Prost. [Acne caused by Survector] // Annales De Dermatologie Et De Venereologie. — 1988. — Т. 115, вып. 11. — С. 1183–1184. — ISSN 0151-9638. Архивировано 17 января 2023 года.
  14. P. Vexiau, B. Gourmel, R. Julien, C. Husson, J. Fiet, A. Puissant, C. Dreux, G. Cathelineau. Severe acne-like lesions caused by amineptine overdose // Lancet (London, England). — 1988-03-12. — Т. 1, вып. 8585. — С. 585. — ISSN 0140-6736. — doi:10.1016/s0140-6736(88)91373-6. Архивировано 17 января 2023 года.
  15. P. Vexiau, B. Gourmel, A. Castot, C. Husson, M. Rybojad, R. Julien, J. Fiet, N. Hardy, A. Puissant, G. Cathelineau. Severe acne due to chronic amineptine overdose // Archives of Dermatological Research. — 1990. — Т. 282, вып. 2. — С. 103–107. — ISSN 0340-3696. — doi:10.1007/BF00493467. Архивировано 17 января 2023 года.
  16. P. Deniker, H. Lôo, E. Zarifian, P. Peron, A. Benyacoub, J. M. Roux, A. Kamoun. [Amineptine and amotival syndrome (author's transl)] // L'Encephale. — 1981. — Т. 7, вып. 1. — С. 59–64. — ISSN 0013-7006. Архивировано 17 января 2023 года.
  17. 1 2 G. Bertschy, I. Luxembourger, P. Bizouard, S. Vandel, G. Allers, R. Volmat. [Amineptin dependence. Detection of patients at risk. Report of 8 cases] // L'Encephale. — 1990. — Т. 16, вып. 5. — С. 405–409. — ISSN 0013-7006. Архивировано 17 января 2023 года.
  18. J. P. Blayac, D. Hillaire-Buys, H. Peyrière. [Pharmacovigilance of new antidepressants: evaluation of neuro-psychobehavioral disorders] // Therapie. — 1997. — Т. 52, вып. 2. — С. 117–122. — ISSN 0040-5957. Архивировано 17 января 2023 года.
  19. A. Castot, C. Benzaken, F. Wagniart, M. L. Efthymiou. [Amineptin abuse. Analysis of 155 cases. An evaluation of the official cooperative survey of the Regional Centers of Pharmacovigilance] // Therapie. — 1990. — Т. 45, вып. 5. — С. 399–405. — ISSN 0040-5957. Архивировано 17 января 2023 года.
  20. A. Agnoli, N. Martucci, P. Ciabatti, P. Caratozzolo, V. Rulli, A. Sollecito. [The problem of side-effects: cardiotoxicity (author's transl)] // L'Encephale. — 1981. — Т. 7, вып. 4 Suppl. — С. 473–484. — ISSN 0013-7006. Архивировано 17 января 2023 года.
  21. 1 2 P. Bories, G. Pomier-Layrargues, J. P. Chotard, D. Citron, D. Capron-Chivrac, J. P. Capron, H. Michel. [Amineptine-induced cholestatic hepatitis. 5 cases (author's transl)] // La Nouvelle Presse Medicale. — 1980-12-20. — Т. 9, вып. 48. — С. 3689–3692. — ISSN 0301-1518. Архивировано 19 января 2023 года.
  22. D. Pessayre, D. Larrey. Acute and chronic drug-induced hepatitis // Bailliere's Clinical Gastroenterology. — 1988-04. — Т. 2, вып. 2. — С. 385–422. — ISSN 0950-3528. — doi:10.1016/0950-3528(88)90009-7. Архивировано 19 января 2023 года.
  23. D. Larrey, G. P. Pageaux. Genetic predisposition to drug-induced hepatotoxicity // Journal of Hepatology. — 1997. — Т. 26 Suppl 2. — С. 12–21. — ISSN 0168-8278. — doi:10.1016/s0168-8278(97)80492-8. Архивировано 19 января 2023 года.
  24. [Drug-induced liver disorders. Questions for Professor Daniel Dhumeaux] // Gastroenterologie Clinique Et Biologique. — 1999. — Т. 23, вып. 8-9. — С. 917–920. — ISSN 0399-8320. Архивировано 19 января 2023 года.
  25. Front cover // Chemical Society Reviews. — 2022. — Т. 51, вып. 14. — С. 5733–5734. — ISSN 1460-4744 0306-0012, 1460-4744. — doi:10.1039/d2cs90060b.
  26. 1 2 J. J. Sebastián Domingo, M. A. Simón Marco, R. Uribarrena Echebarría. Hepatic and pancreatic injury associated with amineptine therapy // Journal of Clinical Gastroenterology. — 1994-03. — Т. 18, вып. 2. — С. 168–169. — ISSN 0192-0790. — doi:10.1097/00004836-199403000-00023. Архивировано 19 января 2023 года.
  27. G. A. Lazaros, C. Stavrinos, G. V. Papatheodoridis, J. K. Delladetsima, A. Toliopoulos, N. C. Tassopoulos. Amineptine induced liver injury. Report of two cases and brief review of the literature // Hepato-Gastroenterology. — 1996. — Т. 43, вып. 10. — С. 1015–1019. — ISSN 0172-6390. Архивировано 19 января 2023 года.
  28. A. P. Jonville, J. P. Dutertre, E. Autret. [Immediate acute hepatic cytolysis after the administration of a single amineptin tablet] // Gastroenterologie Clinique Et Biologique. — 1992. — Т. 16, вып. 4. — С. 368. — ISSN 0399-8320. Архивировано 19 января 2023 года.
  29. C. Sgro, S. Lacroix, A. Waldner, M. Lacroix, O. Ferrut, A. Bureau. [Anaphylactic shock caused by amineptine. Report of a case] // La Revue De Medecine Interne. — 1989. — Т. 10, вып. 5. — С. 461–462. — ISSN 0248-8663. — doi:10.1016/s0248-8663(89)80054-2. Архивировано 19 января 2023 года.
  30. 1 2 S. Garattini, T. Mennini. Pharmacology of amineptine: synthesis and updating // Clinical Neuropharmacology. — 1989. — Т. 12 Suppl 2. — С. S13–18. — ISSN 0362-5664. — doi:10.1097/00002826-198912002-00003. Архивировано 17 октября 2022 года.
  31. 1 2 A. Ceci, S. Garattini, M. Gobbi, T. Mennini. Effect of long term amineptine treatment on pre- and postsynaptic mechanisms in rat brain // British Journal of Pharmacology. — 1986-05. — Т. 88, вып. 1. — С. 269–275. — ISSN 0007-1188. — doi:10.1111/j.1476-5381.1986.tb09495.x. Архивировано 17 октября 2022 года.
  32. 1 2 3 S. Garattini. Pharmacology of amineptine, an antidepressant agent acting on the dopaminergic system: a review // International Clinical Psychopharmacology. — 1997-07. — Т. 12 Suppl 3. — С. S15–19. — ISSN 0268-1315. — doi:10.1097/00004850-199707003-00003. Архивировано 19 января 2023 года.
  33. Jacob Andersen, Anders S. Kristensen, Benny Bang-Andersen, Kristian Strømgaard. Recent advances in the understanding of the interaction of antidepressant drugs with serotonin and norepinephrine transporters // Chemical Communications (Cambridge, England). — 2009-07-07. — Вып. 25. — С. 3677–3692. — ISSN 1359-7345. — doi:10.1039/b903035m. Архивировано 19 января 2023 года.
  34. 1 2 3 4 G. Lachatre, C. Piva, C. Riche, D. Dumont, R. Defrance, E. Mocaer, G. Nicot. Single-dose pharmacokinetics of amineptine and of its main metabolite in healthy young adults // Fundamental & Clinical Pharmacology. — 1989. — Т. 3, вып. 1. — С. 19–26. — ISSN 0767-3981. — doi:10.1111/j.1472-8206.1989.tb00026.x. Архивировано 19 января 2023 года.
  35. 1 2 3 C. Sbarra, M. G. Castelli, A. Noseda, R. Fanelli. Pharmacokinetics of amineptine in man // European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics. — 1981. — Т. 6, вып. 2. — С. 123–126. — ISSN 0378-7966. — doi:10.1007/BF03189478. Архивировано 19 января 2023 года.
  36. Drug Enforcement Administration. Schedules of Controlled Substances: Placement of Amineptine in Schedule I (англ.). federalregister.gov (17 ноября 2022). Дата обращения: 24 января 2023. Архивировано 17 ноября 2022 года.