Открыть главное меню

Опиоидные рецепторы

μ-опиоидный рецептор

Опио́идные реце́пторы (опиатные рецепторы) — разновидность рецепторов нервной системы, относящихся к рецепторам, сопряжённым с G-белком.[1][2][3] Основная их функция в организме — регулирование болевых ощущений. В настоящее время различают четыре основные группы опиоидных рецепторов: μ- (мю), δ- (дельта), κ- (каппа) и ноцицептиновые (ORL1) рецепторы. Они связываются как с эндогенными (вырабатываемые в организме), так и с экзогенными (поступающими извне) опиоидными лигандами. Опиатные рецепторы широко распространены в головном, спинном мозге, а также в желудочно-кишечном тракте и других органах.

Содержание

ИсторияПравить

К середине 1960-х годов, анализируя результаты фармакологических исследований, учёные стали предполагать, что опиоиды, вероятно, действуют на специфические рецепторы.[4] Рецепторы были впервые определены как специфические молекулы при проведении исследований, в которых было обнаружено, что опиаты, меченные радиоизотопами, связываются с субклеточными фракциями головного мозга. Первое такое исследование было опубликовано в 1971 году с использованием 3H-леворфанола и его антагониста налоксона.[5] В 1973 году Кэндис Перт (англ.) и Соломон Снайдер опубликовали результаты первого подробного радиоизотопного исследования опиоидных рецепторов с использованием 3H-налоксона.[6] Это исследование было признано как первое точное обнаружение опиоидных рецепторов, хотя вскоре после него в этом же году были проведены два других подобных исследования.[7][8] В 1976 году Мартин и коллеги по результатам исследований in vivo на собаках пришли к выводам о существовании нескольких типов опиоидных рецепторов.[9] Для подтверждения их существования предпринимались попытки выделения очищенного белка опиоидных рецепторов,[10][11] но они были безуспешными.[12] В начале 1990-х годов в молекулярно-биологических исследованиях выяснили структуру и механизм действия опиоидных рецепторов. Четыре различные кДНК были выделены как представители семейства опиоидных рецепторов.[13] Три из них соответствуют µ-, δ- и κ-рецепторам, а четвёртая — новому типу рецепторов — ноцицептивным или ORL-1 (англ. opioid-receptor-like 1), который отнесён также к опиоидным, хотя он не обладает высоким сродством с опиоидными лигандами.[14]:198

Механизм действияПравить

 
Механизм ингибирования передачи болевых импульсов в NMDA-синапсе посредством μ-опиоидных рецепторов

При активации опиоидного рецептора ингибируется аденилатциклаза, которая играет важную роль при синтезе вторичного посредника цАМФ (cAMP), а также осуществляется регулирование ионных каналов. Закрытие потенциал-зависимых кальциевых каналов в пресинаптическом нейроне приводит к уменьшению выброса возбуждающих нейромедиаторов (таких как глутаминовая кислота), а активация калиевых каналов в постсинаптическом нейроне приводит к гиперполяризации мембраны, что уменьшает чувствительность нейрона к возбуждающим нейромедиаторам[15][16].

Виды опиоидных рецепторовПравить

В настоящее время различают четыре основные группы опиоидных рецепторов, каждая из которых подразделяется ещё на несколько подтипов:[17]

Рецептор Подтип Расположение [18][19] Функция [18][19]
мю (μ)
MOP
μ1, μ2, μ3 μ1:

μ2:

μ3:

  • неизвестна
дельта (δ)
DOP
δ1, δ2
каппа (κ)
KOP
κ1, κ2, κ3
Ноцицептиновый рецептор
NOP (ORL1)
-

Эффект анальгезии наблюдается при стимуляции μ-, δ- и κ-рецепторов. Агонисты μ-рецепторов, кроме того, вызывают угнетение дыхания и седативный эффект, а агонисты κ-рецепторов — психотомиметические эффекты. Действие большинства опиоидных анальгетиков связано со стимуляцией рецепторов μ-типа[20].

НоменклатураПравить

Опиоидные рецепторы были названы по первой букве лиганда, с которым впервые обнаружена их связь. Так, морфин был первым веществом, у которого была обнаружена способность связываться с μ-рецепторами, а κ-рецепторы названы в честь обнаружения их связывания с кетоциклазоцином.[21] Также рецептор с высоким сродством к энкефалинам был обнаружен в семявыносящих протоках мышей и назван δ-рецептором.[22] Позднее другой опиоидный рецептор был обнаружен и клонирован на основе гомологичности с кДНК. Этот рецептор известен как ноцицептиновый рецептор или ORL 1-рецептор.

Предположено существование отдельных подтипов опиоидных рецепторов в тканях человека, однако исследователям пока не удалось получить генетических или молекулярных доказательств их существования и считают, что они возникают в результате посттрансляционной модификации клонированных типов рецепторов или димеризации.[23]

Подкомитет IUPHAR (англ.) допускает применение общепринятой греческой классификации, но рекомендует 3 классических рецептора (μ-, δ-, κ-) и ноцицептиновый рецептор обозначать как MOP, DOP, KOP и NOP соответственно.[24][25]

ЛигандыПравить

ЭндогенныеПравить

Эндогенные опиоидные пептиды вырабатываются в самом организме и реализуют свои опиоидные эффекты. Обнаружение опиоидных рецепторов привело к открытию их эндогенных лигандов. Вначале были обнаружены три семейства опиоидных пептидов (эндорфины, энкефалины и динорфины) в различных областях ЦНС, желудочно-кишечном тракте и других периферических тканях.[14]:200 Позднее были обнаружены ноцицептины, эндоморфины и другие опиоидные пептиды.[14]:200 При этом эндорфины, эндоморфины проявляют максимальное сродство к рецепторам типа μ, энкефалины — типа δ, динорфины — типа κ[20][26]:194

ЭкзогенныеПравить

Экзогенные опиоиды поступают в организм извне и связываются с опиоидными рецепторами. Первым открытым опиоидом был морфин, алкалоид опийного мака, выделенный Фридрихом Сертюрнером из опиума в 1804 г.[27] В настоящее время известно большое количество соединений (как производных морфина, так и веществ другой структуры), являющихся лигандами к опиоидным рецепторам. По происхождению различают естественные, синтетические и полусинтетические опиоиды.[12] Многие из них используются в медицине в качестве анальгетиков и средств против кашля.

Агонисты μ-опиоидных рецепторов обладают большим потенциалом злоупотребления, в краткосрочном периоде вызывая эйфорию, а при систематическом употреблении — сильную физическую и психическую зависимость. По этой причине оборот опиоидов в большинстве стран контролируется.

Некоторые экзогенные лиганды и их сродство к различным типам опиоидных рецепторов[28][29]:

Вещество Сродство к рецепторам
μ δ κ
Морфин + + + +
Героин*, Метадон, Фентанил + +
Сальвинорин А +
Кодеин, Оксикодон, Гидрокодон, Декстропропоксифен ±
Буторфанол − − + +
Пентазоцин ± +
Бупренорфин ± − − − −
Налорфин +
Нальбуфин − − + +
Налоксон и Налтрексон − −
Обозначения: ++: сильный агонист, +: агонист, ±: частичный агонист, −: антагонист, − −: сильный антагонист.

*Сам героин обладает довольно слабым сродством к μ-рецепторам, но легко проникает через гемато-энцефалический барьер, где преобразуется в 6-моноацетилморфин — мощный агонист μ-рецепторов[30].

Другие рецепторыПравить

σ-рецепторы ранее относили к опиоидным, так как считали, что противокашлевой эффект многих опиоидов реализуется через действие на эти рецепторы, а также первые селективные σ-агонисты были производными опиоидов (например, аллилнорметазоцин). Однако было обнаружено, что σ-рецепторы не активируются эндогенными опиоидными пептидами и сильно отличаются от других опиоидных рецепторов как по функции, так и по генетической структуре. Также они показали высокую чувствительность к фенциклидину и кетамину, которые являются специфическими антагонистами комплексу глутамат-N-метил-D-аспартат.[14]:198 Кроме того, они не подвергаются реверсии налоксоном и обладают стереоселективностью к правовращающим изомерам, а опиоидные рецепторы избирательны к левовращающим изомерам.[31]:125

Также предполагают существование других опиоидных рецепторов в связи с обнаружением эффектов эндогенных опиоидных пептидов, не опосредованных одним из четырёх известных опиоидных рецепторов.[32][33][34] Только один из таких рецепторов был обнаружен и назван дзета (ζ-) опиоидным рецептором, который проявил себя как модулятор фактора роста клеток при действии его эндогенного лиганда — мет-энкефалина. Этот рецептор в настоящее время чаще обозначают как опиоидный рецептор фактора роста (OGFr).[35][36]

Предполагают существование эпсилон (ε-) опиоидного рецептора. Такое предположение появилось после того, как у бета-эндорфина были обнаружены эффекты, которые не опосредованы каким-либо известным опиоидным рецептором.[37][38] Активация ε-рецептора вызывает выраженное обезболивание и выброс мет-энкефалина и было обнаружено, что ряд широко используемых опиоидных агонистов, таких как μ-агонист эторфин и κ-агонист бремазоцин, действуют как агонисты этих эффектов (даже в присутствии антагонистов к их более известным мишеням),[39] а бупренорфин действует как антагонист этого рецептора. В настоящее время доступны несколько селективных агонистов и антагонистов предполагаемых ε-рецепторов,[40][41] однако попытки обнаружить ген этих рецепторов были безуспешны.

ПатологияПравить

Мутация A118G (замена аденина на гуанин в экзоне 1), которая приводит к замещению аспарагина в позиции 40 на аспартат (N40D) — наиболее частая мутация, приводящая к изменению генного продукта µ-опиоидного рецептора человека. Предполагают, что пациентам с онкологическими заболеваниями, гомозиготным по варианту A118G, требуется более высокая доза морфина при длительном лечении болевого синдрома.[42] Также внутривенное введение морфина, контролируемое пациентом, после тотальной гистерэктомии было значительно больше у женщин, гомозиготных по варианту A118G, чем у других пациенток.[43] Некоторые формы мутаций δ-опиоидных рецепторов приводят к постоянной активации рецептора.[44]

ПримечанияПравить

  1. Dhawan B. N., Cesselin F., Raghubir R., Reisine T., Bradley P. B., Portoghese P. S., Hamon M. International Union of Pharmacology. XII. Classification of opioid receptors (англ.) // Pharmacol. Rev. (англ.) : journal. — 1996. — December (vol. 48, no. 4). — P. 567—592. — PMID 8981566.
  2. Janecka A., Fichna J., Janecki T. Opioid receptors and their ligands (англ.) // Curr Top Med Chem (англ.) : journal. — 2004. — Vol. 4, no. 1. — P. 1—17. — PMID 14754373.
  3. Waldhoer M., Bartlett S. E., Whistler J. L. Opioid receptors (англ.) // Annu. Rev. Biochem. (англ.) : journal. — 2004. — Vol. 73. — P. 953—990. — DOI:10.1146/annurev.biochem.73.011303.073940. — PMID 15189164.
  4. Martin W. R. Opioid antagonists (англ.) // Pharmacol. Rev. (англ.) : journal. — 1967. — December (vol. 19, no. 4). — P. 463—521. — PMID 4867058.
  5. Goldstein A., Lowney L. I., Pal B. K. Stereospecific and nonspecific interactions of the morphine congener levorphanol in subcellular fractions of mouse brain (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1971. — August (vol. 68, no. 8). — P. 1742—1747. — DOI:10.1073/pnas.68.8.1742. — PMID 5288759.
  6. Pert C. B., Snyder S. H. Opiate receptor: demonstration in nervous tissue (англ.) // Science : journal. — 1973. — March (vol. 179, no. 77). — P. 1011—1014. — DOI:10.1126/science.179.4077.1011. — PMID 4687585.
  7. Terenius L. Stereospecific interaction between narcotic analgesics and a synaptic plasm a membrane fraction of rat cerebral cortex (англ.) // Acta Pharmacol. Toxicol. (Copenh.) : journal. — 1973. — Vol. 32, no. 3. — P. 317—320. — PMID 4801733.
  8. Simon E. J., Hiller J. M., Edelman I. Stereospecific binding of the potent narcotic analgesic (3H) Etorphine to rat-brain homogenate (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1973. — July (vol. 70, no. 7). — P. 1947—1949. — DOI:10.1073/pnas.70.7.1947. — PMID 4516196.
  9. Bjorn Knollmann; Laurence Brunton; Chabner, Bruce. Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, Twelfth Edition (SET2) (Pharmacologic Basis of Therapeutics (Goodman & Gilman)) Chapter 21. Opioid Analgesics. — McGraw-Hill Professional, 2010. — ISBN 0-07-162442-2.
  10. Caruso T. P., AE Takemori, DL Larson, PS Portoghese. Chloroxymorphamine, an opioid receptor site-directed alkylating agent having narcotic agonist activity (англ.) // Science : journal. — 1979. — April (vol. 204, no. 4390). — P. 316—318. — DOI:10.1126/science.86208. — PMID 86208.
  11. Caruso T. P., DL Larson, PS Portoghese, AE Takemori. Isolation of selective 3H-chlornaltrexamine-bound complexes, possible opioid receptor components in brains of mice. (англ.) // Life Sciences : journal. — 1980. — December (vol. 27, no. 22). — P. 2063—2069. — DOI:10.1016/0024-3205(80)90485-3. — PMID 6259471.
  12. 1 2 Ronald D. Miller MD, Lars I. Eriksson, Lee A. Fleisher MD, Jeanine P. Wiener-Kronish MD, William L. Young. Miller's Anesthesia. Глава "Opioids". — Churchill Livingstone, 2009. — 3312 с. — ISBN 978-0443069598.
  13. Minami M., Satoh M. Molecular biology of the opioid receptors: structures, functions and distributions (англ.) // Neurosci. Res. : journal. — 1995. — September (vol. 23, no. 2). — P. 121—145. — PMID 8532211.
  14. 1 2 3 4 Norton Williams; Norman Calvey. Principles and Practice of Pharmacology for Anaesthetists. — Wiley-Blackwell, 2008. — 357 с. — ISBN 978-0632056057.
  15. Alan F. Schatzberg,Charles B. Nemeroff. The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology. — The American Psychiatric Publishing, 2009. — С. 32. — 1648 с. — ISBN 9781585623099.
  16. Bertram G. Katzung. Basic & clinical pharmacology. 10th edition. — McGraw-Hill Medical, 2007. — С. 492. — 1200 с. — ISBN 0071604057.
  17. Corbett A. D., Henderson G., McKnight A. T., Paterson S. J. 75 years of opioid research: the exciting but vain quest for the Holy Grail (англ.) // Br. J. Pharmacol. (англ.) : journal. — 2006. — Vol. 147 Suppl 1. — P. S153—62. — DOI:10.1038/sj.bjp.0706435. — PMID 16402099.
  18. 1 2 Stein C, Schäfer M, Machelska H (2003) Attacking pain at its source: new perspectives on opioids. Nature Med;9(8):1003-1008. doi:10.1038/nm908.
  19. 1 2 Fine, Perry G. Chapter 2: The Endogenous Opioid System // A Clinical Guide to Opioid Analgesia. — McGraw Hill, 2004.
  20. 1 2 Bertram G. Katzung. Basic & clinical pharmacology. 10th edition. — McGraw-Hill Medical, 2007. — С. 489-490. — 1200 с. — ISBN 0071604057.
  21. Anil Aggrawal. Opium: the king of narcotics. BLTC Research (1 мая 1995). Дата обращения 21 марта 2008. Архивировано 10 апреля 2012 года.
  22. Lord JA, Waterfield AA, Hughes J, Kosterlitz HW. Nature. 1977; 267:495-499.
  23. Lemke, Thomas L.; Williams, David H.; Foye, William O. Opioid Analgesics; Fries, DS // Foye's principles of medicinal chemistry. — Hagerstown, MD : Lippincott Williams & Wilkins, 2002. — ISBN 0-683-30737-1.
  24. Girdlestone, D. Opioid receptors; Cox BM, Chavkin C, Christie MJ, Civelli O, Evans C, Hamon MD, et al. // The IUPHAR Compendium of Receptor Characterization and Classification. — 2nd. — London : IUPHAR Media, 2000. — P. 321–333.
  25. «Opioid receptors». IUPHAR Database. International Union of Pharmacology (2008-08-01).
  26. Харкевич Д.А. Фармакология. — Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — 736 с. — ISBN 5-9704-0264-8.
  27. Manfred Hesse. Alkaloids. Nature’s Curse or Blessing. — Wiley-VCH, 2002. — С. 313. — 414 с. — ISBN 978-3-906390-24-6.
  28. Bertram G. Katzung. Basic & clinical pharmacology. 11th edition. — McGraw-Hill Medical, 2009. — 1200 с. — ISBN 0071604057.
  29. Brian E. Leonard. Fundamentals of psychopharmacology. 3rd ed. — Wiley, 2003. — С. 393. — 527 с. — ISBN 0471521787.
  30. David A. Williams, William O. Foye, Thomas L. Lemke. Foye's principles of medicinal chemistry. — Lippincott, 2002. — С. 463. — 1114 с. — ISBN 0683307374.
  31. Бунятян, Мизиков. Рациональная фармакоанестезиология. — Москва: Литтерра, 2003. — 795 с. — 7000 экз. — ISBN 5-98216-040-7.
  32. Grevel J., Yu V., Sadée W. Characterization of a labile naloxone binding site (lambda site) in rat brain (англ.) // J. Neurochem. (англ.) : journal. — 1985. — May (vol. 44, no. 5). — P. 1647—1656. — DOI:10.1111/j.1471-4159.1985.tb08808.x. — PMID 2985759.
  33. Mizoguchi H., Narita M., Nagase H., Tseng L. F. Activation of G-proteins in the mouse pons/medulla by beta-endorphin is mediated by the stimulation of mu- and putative epsilon-receptors (англ.) // Life Sci. (англ.) : journal. — 2000. — October (vol. 67, no. 22). — P. 2733—2743. — DOI:10.1016/S0024-3205(00)00852-3. — PMID 11105989.
  34. Wollemann M., Benyhe S. Non-opioid actions of opioid peptides (англ.) // Life Sci. (англ.) : journal. — 2004. — June (vol. 75, no. 3). — P. 257—270. — DOI:10.1016/j.lfs.2003.12.005. — PMID 15135648.
  35. Zagon I. S., Verderame M. F., Allen S. S., McLaughlin P. J. Cloning, sequencing, chromosomal location, and function of cDNAs encoding an opioid growth factor receptor (OGFr) in humans (англ.) // Brain Res. (англ.) : journal. — 2000. — February (vol. 856, no. 1—2). — P. 75—83. — DOI:10.1016/S0006-8993(99)02330-6. — PMID 10677613.
  36. Zagon I. S., Verderame M. F., McLaughlin P. J. The biology of the opioid growth factor receptor (OGFr) (англ.) // Brain Res. Brain Res. Rev. (англ.) : journal. — 2002. — February (vol. 38, no. 3). — P. 351—376. — DOI:10.1016/S0165-0173(01)00160-6. — PMID 11890982.
  37. Wüster M., Schulz R., Herz A. Specificity of opioids towards the mu-, delta- and epsilon-opiate receptors (англ.) // Neurosci. Lett. (англ.) : journal. — 1979. — December (vol. 15, no. 2—3). — P. 193—198. — DOI:10.1016/0304-3940(79)96112-3. — PMID 231238.
  38. Schulz R., Wüster M., Herz A. Pharmacological characterization of the epsilon-opiate receptor (англ.) // J. Pharmacol. Exp. Ther. (англ.) : journal. — 1981. — March (vol. 216, no. 3). — P. 604—606. — PMID 6259326.
  39. Narita M., Tseng L. F. Evidence for the existence of the beta-endorphin-sensitive "epsilon-opioid receptor" in the brain: the mechanisms of epsilon-mediated antinociception (англ.) // Jpn. J. Pharmacol. : journal. — 1998. — March (vol. 76, no. 3). — P. 233—253. — DOI:10.1254/jjp.76.233. — PMID 9593217.
  40. Fujii H., Narita M., Mizoguchi H., Murachi M., Tanaka T., Kawai K., Tseng L. F., Nagase H. Drug design and synthesis of epsilon opioid receptor agonist: 17-(cyclopropylmethyl)-4,5alpha-epoxy-3,6beta-dihydroxy-6,14-endoethenomorphinan-7alpha-(N-methyl-N-phenethyl)carboxamide (TAN-821) inducing antinociception mediated by putative epsilon opioid receptor (англ.) // Bioorg. Med. Chem. (англ.) : journal. — 2004. — August (vol. 12, no. 15). — P. 4133—4145. — DOI:10.1016/j.bmc.2004.05.024. — PMID 15246090.
  41. Fujii H., Nagase H. Rational drug design of selective epsilon opioid receptor agonist TAN-821 and antagonist TAN-1014 (англ.) // Curr. Med. Chem. (англ.) : journal. — 2006. — Vol. 13, no. 10. — P. 1109—1118. — DOI:10.2174/092986706776360851. — PMID 16719773.
  42. Klepstad P., Rakvåg T. T., Kaasa S., et al. The 118 A > G polymorphism in the human mu-opioid receptor gene may increase morphine requirements in patients with pain caused by malignant disease (англ.) // Acta Anaesthesiol Scand (англ.) : journal. — 2004. — November (vol. 48, no. 10). — P. 1232—1239. — DOI:10.1111/j.1399-6576.2004.00517.x. — PMID 15504181.
  43. Chou W. Y., Wang C. H., Liu P. H., Liu C. C., Tseng C. C., Jawan B. Human opioid receptor A118G polymorphism affects intravenous patient-controlled analgesia morphine consumption after total abdominal hysterectomy (англ.) // Anesthesiology (англ.) : journal. — Lippincott Williams & Wilkins (англ.), 2006. — August (vol. 105, no. 2). — P. 334—337. — PMID 16871067.
  44. Befort K., Zilliox C., Filliol D., Yue S., Kieffer B. L. Constitutive activation of the delta opioid receptor by mutations in transmembrane domains III and VII (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1999. — June (vol. 274, no. 26). — P. 18574—18581. — DOI:10.1074/jbc.274.26.18574. — PMID 10373467.

ЛитератураПравить

  1. Alan F. Schatzberg,Charles B. Nemeroff. The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology. — The American Psychiatric Publishing, 2009. — 1648 с. — ISBN 9781585623099.
  2. Bertram G. Katzung. Basic & clinical pharmacology. — McGraw-Hill Medical, 2009. — 1200 с. — ISBN 0071604057. (недоступная ссылка)
  3. Brian E. Leonard. Fundamentals of psychopharmacology. 3rd ed. — Wiley, 2003. — 527 с. — ISBN 0471521787.