Открыть главное меню

Эрготамин

Эрготамин — семейство алкалоидов, структурно и биохимически близких с эрголином, содержится в спорынье. Впервые выделен Артуром Штоллем из склероциев спорыньи в лаборатории фирмы Sandoz в 1918 году. Торговое название — Эрготал.

Эрготамин
Ergotamine3.png
Общие
Систематическое
наименование
"​(6aR,9R)​-​N-​​(​(2R,5S,10aS,10bS)​-​ 5-​бензил-​10b-​гидрокси-​2-​метил-​3,6-​диоксооктагидро-​2H-​оксазоло[3,2-​a] пирроло[2,1-​c]пиразин-​2-​ил)​-​7-​метил-​4,6,6a,7,8,9-​гексагидроиндоло[4,3-​fg]хинолин-​9-​карбоксамид"
Хим. формула C33H35N5O5
Физические свойства
Молярная масса 581.66 г/моль
Термические свойства
Температура
 • плавления 212-214 °C
Классификация
Рег. номер CAS 113-15-5
PubChem
Рег. номер EINECS 204-023-9
SMILES
InChI
ChEBI 64318
ChemSpider
Приведены данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иное.

Механизм действияПравить

Механизм действия эрготамина сложен. Молекула имеет структурное сходство с нейротрансмиттерами, такими как серотонин, дофамин и адреналин, и, таким образом, может связываться с несколькими рецепторами, действующими в качестве агониста. Эффект против мигрени обусловлен сужением внутричерепных экстрацеребральных кровеносных сосудов через рецептор 5-HT1B и ингибированием нейротрансмиссии тройничного нерва рецепторами 5-HT1D. Эрготамин также оказывает влияние на дофаминовые и норэпинефриновые рецепторы.

БиосинтезПравить

Эрготамин является вторичным метаболитом (природным продуктом) и основным алкалоидом, продуцируемым грибом спорыньи, Claviceps purpurea и родственными грибами в семействе Clavicipitaceae. Его биосинтез в этих грибах требует аминокислоты L-триптофана и диметилаллилдифосфата. Эти предшественники являются субстратами для фермента триптофан-диметилаллилтрансферазы, катализирующего первую стадию биосинтеза алкалоида спорыньи, то есть пренилирование L-триптофана. Дальнейшие реакции с участием ферментов метилтрансферазы и оксигеназы дают эрголин, лизергиновую кислоту. Лизергиновая кислота (LA) является субстратом лизергил-пептид-синтетазы, нерибосомальной пептид-синтетазы, которая ковалентно связывает LA с аминокислотами, L-аланином, L-пролином и L-фенилаланином. Катализируемые ферментом или спонтанные циклизации, оксигенация / окисление и изомеризация в выбранных остатках предшествуют и вызывают образование эрготамина.

Использование лекарстваПравить

Эрготамин вызывает сужение сосудов периферически, а также повреждает периферический эпителий. В высоких дозах эрготамин способствует застою сосудов, тромбозу и гангрене. Это может увеличить сократительную способность матки и иногда используется терапевтически сразу после родов, чтобы уменьшить маточное кровотечение.

Эрготамин продолжает назначаться при мигрени. Распространенной формой рецепта является Cafergot, который представляет собой комбинацию кофеина и эрготамина.

ДозированияПравить

  • В акушерско-гинекологической практике: п/к или в/м 250—500 мкг, в экстренных случаях — 500 мкг в/в; внутрь — по 1 мг 1—3 раза/сут.
  • Для лечения мигрени и других головных болей сосудистого генеза доза зависит от используемой лекарственной формы и применяемой схемы лечения.

Фармакологическое действиеПравить

  • Алкалоид спорыньи. Влияет на различные органы и системы организма, в том числе на ЦНС. Одним из важных свойств эрготамина является его стимулирующее действие на мускулатуру матки. Повышает тонус матки, в связи с этим оказывает терапевтическое действие при атонии и гипотонии матки и связанных с ними маточных кровотечениях. Эффект при маточных кровотечениях обусловлен механическим сжатием кровеносных сосудов при сокращении миометрия. Ускоряет инволюцию матки в послеродовом периоде.
  • эрготамин оказывает тормозящее влияние на симпатическую часть вегетативной нервной системы.
  • Для эрготамина характерна альфа-адреноблокирующая активность в сочетании с выраженным прямым сосудосуживающим действием на гладкую мускулатуру периферических и мозговых сосудов. В связи с этим на фоне действия эрготамина, несмотря на альфа-адреноблокирующую активность, преобладает тонизирующее влияние на периферические и мозговые сосуды (последнее имеет терапевтическое значение при мигрени).
  • Эрготамин обладает также антисеротониновой активностью. Оказывает депримирующее влияние на сосудодвигательный центр, на фоне действия эрготамина повышается тонус блуждающего нерва. Оказывает успокаивающее действие; понижает основной обмен, уменьшает тахикардию при гиперсимпатикотонии, гипертиреозе.

ФармакокинетикаПравить

  • После приёма внутрь эрготамин в небольшой степени абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность низкая вследствие интенсивного метаболизма при «первом прохождении» через печень. При ректальном или ингаляционном введении абсорбция несколько увеличивается, однако биодоступность остаётся невысокой — 5 % и менее.
  • Подвергается интенсивному метаболизму в печени. Основные метаболиты (некоторые из них фармакологически активны) выделяются с желчью. Около 4 % выводится с мочой в неизмененном виде.
  • Выведение эрготамина имеет двухфазный характер, T1/2 в начальной фазе составляет 2 ч, T1/2 в конечной фазе — 21 ч.

ПоказанияПравить

  • Гипо- и атонические маточные кровотечения (в том числе в раннем послеродовом периоде, после ручного отделения последа); субинволюция матки после родов и аборта, меноррагии (в том числе связанные с миомой матки).
  • Преимущественно в составе комбинированных препаратов: предупреждение и купирование приступов мигрени и других головных болей сосудистого генеза.
  • В составе комбинированных препаратов: лечение НЦД и неврозов, климактерических расстройств.

Побочное действиеПравить

  • Пищеварительной системы

возможны тошнота, диарея

  • ССС

возможны брадикардия, боли в области сердца, повышение АД, мышечные боли, уменьшение пульсации в конечностях, парестезии в конечностях (большинство указанных эффектов связаны с повышением тонуса периферических сосудов), транзиторная тахикардия.

  • Прочие

слабость в ногах, тремор пальцев; редко — отеки, зуд.

ПротивопоказанияПравить

ИБС, облитерирующие или спастические заболевания периферических сосудов, артериальная гипертензия, выраженный атеросклероз, нарушения функции печени и почек, септические состояния, беременность, роды (I—II периоды), период лактации, одновременный приём ГКС, мигрень, сопровождающаяся очаговыми неврологическими нарушениями, повышенная чувствительность к эрготамину и другим алкалоидам спорыньи.

Противопоказания включают:

  • Атеросклероз
  • Синдром Бюргера
  • Ишемическая болезнь сердца
  • Заболевание печени
  • Беременность
  • Зуд
  • Синдром Рейно
  • Почечная недостаточность

Этот препарат также противопоказан, если пациент принимает макролидные антибиотики (например, эритромицин), определенные ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир, нелфинавир, индинавир), определенные противогрибковые препараты азола (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол), делавирдин, эфавиренц или агонист 5-HT1(например, суматриптан).

Применение при беременности и кормлении грудьюПравить

  • Противопоказан при беременности.

Следует избегать применения эрготамина в период лактации. Поскольку эрготамин и его метаболиты выделяются с грудным молоком, существует риск развития эрготизма у ребёнка. При повторном применении эрготамина возможно нарушение лактации.

Особые указанияПравить

  • При систематическом приёме эрготамина или содержащих его комбинированных препаратов следует предупредить пациента о необходимости строго придерживаться назначенных доз во избежание развития явлений эрготизма.
  • Эрготизм проявляется прежде всего симптомами спазма периферических сосудов — потеря чувствительности, парестезии, ощущение покалывания, боли в конечностях, цианоз (особенно пальцев), выраженное уменьшение пульсации, а также нарушениями со стороны ЦНС — головокружение, ступор, кома, судороги.

Лекарственное взаимодействиеПравить

  • Симпатомиметики и никотин усиливают вазоконстрикторное действие эрготамина.
  • В течение одновременного введения эрготамина и бета-адреноблокаторов повышается риск развития вазоконстрикторного действия на периферические сосуды.
  • При одновременном применении с антибиотиками группы макролидов (в том числе с эритромицином) наблюдается эрготизм.
  • При одновременном применении с агонистами серотонина (в том числе с суматриптаном) повышается риск развития пролонгированных вазоспастических реакций.

ЛитератураПравить

  • Эрготамин // Элоквенция — Яя. — М. : Советская энциклопедия, 1957. — С. 145. — (Большая советская энциклопедия : [в 51 т.] / гл. ред. Б. А. Введенский ; 1949—1958, т. 49).
  • Гиляров М. С. (ред.) — Биологический энциклопедический словарь с.740
  • Альберт А. — Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии (Том 1) с.336
  • Гауптман З., Грефе Ю., Ремане Х. — Органическая химия с.676
  • Орехов А. П. — Химия алкалоидов с.627
  • Зефиров Н. С. (ред.) — Химическая энциклопедия Том2-с.1322 Том3-с.156 Том 5-с.967,969
  • Каррер П. — Курс органической химии с.1123