Открыть главное меню

Вальпроевая кислота

Вальпро́евая кислота́ — лекарство из группы производных жирных кислот, в основном используемое как противоэпилептический препарат, а также для лечения биполярного расстройства и предотвращения мигрени. Она полезна для предотвращения приступов у тех, у кого отсутствуют приступы, частичные припадки и генерализованные припадки. Её можно вводить внутривенно или перорально. Существуют составы таблеток длительного и короткого действия.

Вальпроевая кислота
Valproic acid.svg
Химическое соединение
ИЮПАК 2-пропил-пентановая кислота
Брутто-формула C8H16O2
Молярная масса 144,211 г/моль
CAS 99-66-1
PubChem 3121
DrugBank DB00313
Классификация
АТХ N03AG01
Фармакокинетика
Биодоступн. 100% (75 % для пролонгированных форм)
Метаболизм печень (30-50 %), митохондриальное β-окисление (более 40 %)
Период полувывед. 8-20 ч
Экскреция В виде метаболитов. Менее 3% выводится в неизмененном виде почками.
Лекарственные формы
таблетки, кишечнорастворимые таблетки и капсулы, по 150, 200, 300, и 500 мг; %5 сироп и 30% раствор для приема внутрь во флаконах по 60 мл; лиофилизированный порошок для инъекций по 400 мг.
Способ введения
перорально, внутривенно (струйно или капельно)
Другие названия
Апилепсин, Депакин, Орфирил, Конвулекс, Энкорат
Commons-logo.svg Медиафайлы на Викискладе

Общие побочные эффекты включают тошноту, рвоту, сонливость и сухость во рту. Серьезные побочные эффекты могут включать проблемы с печенью, поэтому рекомендуется регулярный мониторинг функциональных тестов печени. Другие серьезные риски включают панкреатит и повышенный риск самоубийства. Известно, что препарат вызывает серьезные нарушения у ребенка, если принимать его во время беременности. Из-за этого это обычно не рекомендуется женщинам детородного возраста, у которых есть мигрень.

Неясно, как именно работает вальпроат. Предлагаемые механизмы включают в себя воздействие на уровни ГАМК, блокирование натриевых каналов, управляемых напряжением, и ингибирование деацетилаз гистонов. Вальпроевая кислота - это разветвленная короткоцепочечная жирная кислота (SCFA), полученная из валериановой кислоты.

Вальпроат был впервые изготовлен в 1881 году и вошел в медицинское применение в 1962 году. Оно доступно как непатентованное лекарство. Механизм его терапевтического действия до конца не ясен, предполагается, что препарат может действовать за счет увеличения уровней гамма-аминомасляной кислоты в головном мозге или путём изменения свойств натриевых каналов.

Вальпроевая кислота входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

Содержание

Применение в медицинеПравить

Он используется в основном для лечения эпилепсии и биполярного расстройства. Он также используется для предотвращения мигрени.

ЭпилепсияПравить

Вальпроат обладает широким спектром противосудорожной активности, хотя он в основном используется в качестве лечения первой линии при тонико-клонических приступах, приступах отсутствия и миоклонических припадках, а также при лечении второй линии при парциальных припадках и инфантильных спазмах. Он также был успешно введен внутривенно для лечения эпилептического статуса.

Психические заболеванияПравить

Биполярное расстройство

Вальпроат продукты также используются для лечения маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства.

В исследованиях, изучающих влияние галоперидола на купирование острого маниакального состояния, проведённых с участием 2022 пациентов, удалось показать, что нет особенных различий в эффективности галоперидола, рисперидона, оланзапина, карбамазепина и вальпроатов, однако при применении галоперидола была более высокая частота двигательных расстройств[1].

В систематическом обзоре 2013 года о вальпроевой кислоте, вальпроате и дивальпроксе в поддерживающем лечении биполярного расстройства результаты показывают, что качество исследований с точки зрения дизайна было не очень хорошим, что означает, что эффекты некоторых препаратов могли быть переоценены. Объединенные исследования позволяют предположить, что вальпроат может помочь предотвратить рецидив биполярного расстройства, особенно депрессивных эпизодов. Однако из‐за ограниченных доказательств, выводы относительно вальпроата в сравнении с плацебо и литием (или другими активными препаратами) не могут быть сделаны с какой‐либо достаточной степенью уверенности. Люди, принимавшие вальпроат в течение длительного времени, имели больше шансов продолжить принимать назначенные им лекарства, чем пациенты, которым давали литий[2].

Шизофрения

В систематическом обзоре 2016 года сравнивали эффективность вальпроата в качестве дополнения для людей с шизофренией, полученные в ходе включенных испытаний данные показали, что у участников, принимавших вальпроат и антипсихотическое средство, клинический ответ был лучше, по сравнению с теми, кто принимал антипсихотическое средство вместе с плацебо. Однако, когда из анализа были исключены испытания низкого качества, это преимущество было потеряно. Также было установлено, что вальпроат эффективен в контроле возбуждения и агрессии. Приемлемость и общая переносимость комбинированной терапии были схожими в разных группах и не привели к увеличению массы тела. Однако добавление вальпроата все‐таки стало причиной большего седативного эффекта и головокружения. Ни в одном из испытаний не сообщали о влиянии на качество жизни. Доказательства ограничены, и однозначные выводы не могут быть сделаны. Авторы обзора оценили качество доказательств по основным исходам как низкое или очень низкое, в связи с методологическими недостатками включенных исследований[3].

ДеменцияПравить

В систематическом обзоре 2016 года о препаратах вальпроатов для возбуждении при деменции результаты показывают, что препараты вальпроата не улучшают возбужденного поведения при деменции. Они также могут быть связаны с вредным воздействием[4].

Синдром дисрегуляции дофамина

Основываясь на пяти случаях, вальпроевая кислота может эффективно контролировать симптомы синдрома дисрегуляции допамина, возникающие при лечении болезни Паркинсона леводопой.

МигреньПравить

Вальпроат также используется для предотвращения мигрени. Поскольку это лекарство может быть потенциально вредным для плода, вальпроат следует рассматривать для тех, кто может забеременеть, только после того, как риски были обсуждены.

В систематическом обзоре 2013 года о препаратах вальпроатов для профилактики приступов мигрени у взрослых результаты показывают, что по сравнению с плацебо вальпроат снижал частоту мигреней примерно в четыре раза в месяц (два исследования, 63 участника). Пациенты также более чем в два раза чаще снижали количество мигреней на 50% и более при применении вальпроата, чем при приеме плацебо (пять исследований, 576 участников). Побочные эффекты, связанные с вальпроатом, были обычными, но в целом незначительными; Вальпроат, однако, может вызывать врожденные дефекты, поэтому его следует использовать с осторожностью у женщин детородного возраста[5].

Лечение болиПравить

В систематическом обзоре 2011 года о вальпроевой кислоте и вальпроате натрия для нейропатической боли и фибромиалгии результаты показывают, что недостаточно доказательств, подтверждающих использование вальпроевой кислоты или вальпроата натрия в качестве первой линии лечения нейропатической боли.

ДругоеПравить

Препарат был опробован при лечении СПИДа и рака благодаря его ингибирующему действие на гистондеацетилазу.

Побочные явленияПравить

Возможные побочные явления: тошнота, рвота, диарея, боли в желудке, анорексия или повышение аппетита, сонливость, аллергические кожные реакции. Как правило, эти явления носят временный характер, могут быть ослаблены или устранены назначением препарата во время еды, постепенным уменьшением доз, применением спазмолитиков, обволакивающих или антиаллергических средств.

При длительном приёме больших доз вальпроевой кислоты возможно временное выпадение волос.

Редкими, но наиболее серьёзными побочными реакциями на вальпроевую кислоту являются нарушение функций печени, поджелудочной железы и ухудшение свёртываемости крови. Гепатотоксический эффект более вероятен при совместном назначении вальпроевой кислоты с фенобарбиталом, дифенином, карбамазепином, клоназепамом. Для предупреждения перечисленных тяжёлых осложнений необходим тщательный контроль за функциями печени, поджелудочной железы, системы свёртывания крови. До лечения, при повышении доз, а также каждые 2—3 мес поддерживающего лечения определяют содержание в сыворотке крови печёночных ферментов, билирубина; производят подсчёт тромбоцитов.

Препарат может вызывать явления общего угнетения и усталости. Это необходимо учитывать при назначении его людям, выполняющим напряжённую физическую и умственную работу. При лечении не допускается приём алкоголя.

Следует учитывать, что у больных диабетом вальпроевая кислота может искажать результаты анализов мочи, повышая содержание кетоновых тел.

Особо тщательного контроля требуют больные, ранее перенёсшие заболевания печени и поджелудочной железы.

Другие возможные побочные эффектыПравить

Существует доказательство того, что вальпроевая кислота может вызывать преждевременное оссификация пластинки роста у детей и подростков, что приводит к снижению роста. [24] [25] [26] [27] Вальпроевая кислота также может вызвать мидриаз, расширение зрачков. [28] Существуют данные, свидетельствующие о том, что вальпроевая кислота может увеличить вероятность возникновения синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) у женщин с эпилепсией или биполярным расстройством. Исследования показали, что риск развития СПКЯ выше у женщин с эпилепсией по сравнению с женщинами с биполярным расстройством. [29] Увеличение веса также возможно. [30]

БеременностьПравить

Вальпроат вызывает врожденные дефекты; воздействие во время беременности связано с примерно в три раза большим количеством серьезных патологий, чем обычно, главным образом, с расщелиной позвоночника, при этом риски связаны с силой принимаемых лекарств и использованием более одного препарата. Реже, с рядом других дефектов, включая «синдром вальпроата». Признаки этого вальпроатного синдрома включают черты лица, которые имеют тенденцию развиваться с возрастом, включая лоб в форме треугольника, высокий лоб с бифронтальным сужением, эпикантические складки, медиальный дефицит бровей, плоский носовой мостик, широкий носовой корень, передний нос, мелкий желобок, длинная верхняя губа и тонкие червеобразные границы, толстая нижняя губа и маленький опущенный рот. Хотя задержка развития обычно связана с измененными физическими характеристиками (дисморфическими признаками), это не всегда так.

Дети матерей, принимающих вальпроат во время беременности, подвержены риску снижения IQ. Материнское использование вальпроата во время беременности было связано со значительно более высокой вероятностью аутизма у потомства. Исследование, проведенное в 2005 году, показало, что аутизм среди детей, подвергавшихся воздействию вальпроата натрия до рождения, в исследуемой группе составлял 8,9%. Нормальная заболеваемость аутизмом среди населения в целом оценивается менее чем в один процент. Исследование 2009 года показало, что у 3-летних детей беременных женщин, принимающих вальпроат, IQ был на девять пунктов ниже, чем у хорошо подобранной контрольной группы. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования детей старшего возраста и взрослых.

Вальпроат натрия был связан с редким состоянием пароксизмальной тоники в детстве, также известным как синдром Овриера-Билсона, с детства или внутриутробного воздействия. Это состояние исчезло после прекращения терапии вальпроатом.

Женщинам, которые намереваются забеременеть, следует по возможности перейти на другое лекарство или уменьшить дозу вальпроата. Женщины, которые забеременели при приеме вальпроата, должны быть предупреждены о том, что он вызывает врожденные дефекты и когнитивные нарушения у новорожденного, особенно в высоких дозах (хотя вальпроат иногда является единственным лекарственным средством, которое может контролировать приступы, а приступы при беременности могут иметь еще худшие последствия). Исследования показали, что прием фолиевой кислоты может снизить риск врожденных дефектов нервной трубки.

ПожилыеПравить

Вальпроат у пожилых людей с деменцией вызывал повышенную сонливость. По этой причине больше людей прекратили прием лекарств. Дополнительные побочные эффекты потери веса и снижения потребления пищи были также связаны с половиной людей, которые стали сонными.

ПротивопоказанияПравить

Препарат противопоказан при нарушениях функции печени и поджелудочной железы, геморрагическом диатезе. Не следует назначать препарат в первые 3 мес беременности (в более поздние сроки назначают в уменьшенных дозах исключительно при неэффективности других противоэпилептических средств). Повышен риск развития дефектов нервной трубки, черепно-лицевых дефектов, аномалий сердечно-сосудистой системы и других врождённых пороков при применении вальпроата натрия (а также вальпроевой кислоты и дивальпроекса натрия) во время беременности. В литературе приводятся данные о случаях тератогенного эффекта при применении вальпроевой кислоты и её солей во время беременности. Следует также учитывать, что препарат проходит в молоко кормящих женщин. Не следует назначать вальпроат пациентам с подозрением на митохондриальные заболевания[6][7].

ВзаимодействияПравить

Вальпроевая кислота может усиливать действие других противоэпилептических средств (фенитоина, ламотриджина и др.), антидепрессантов, антипсихотиков. Поэтому при необходимости следует снижать дозы этих препаратов. Фенитоин снижает концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови, приводит к непредсказуемым взаимодействиям. При сочетании с примидоном повышается вероятность токсичности. Сочетанное применение с фелбаматом усиливает нежелательные побочные эффекты[8]:289—290.

Сочетание вальпроевой кислоты с препаратами, угнетающими ЦНС, или с ингибиторами МАО приводит к усилению седативного эффекта, сочетание с клоназепамом — к удлинению припадков[8]:290.

Антикоагулянты, ацетилсалициловая кислота и вальпроевая кислота взаимно усиливают тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов, что требует строгого контроля за свёртывающей системой крови при одновременном применении этих препаратов, так как повышается риск кровотечений[8]:289. Ацетилсалициловая кислота вытесняет вальпроевую кислоту из связи с белками, и это приводит к резкому повышению уровня её свободной фракции в плазме крови, к усилению побочных эффектов вальпроевой кислоты и возможным проявлениям её токсичности[9].

Риск кровотечений возникает также при сочетанном применении вальпроевой кислоты с дипиридамолом, сульфинпиразоном[8]:289—290.

При совместном применении вальпроевой кислоты с антацидами, содержащими ионы алюминия, реже возникают диспептические расстройства[8]:289.

При сочетании вальпроевой кислоты с гепатотоксическими средствами, изониазидом, карбамазепином, алкогольсодержащими препаратами и напитками повышается риск поражения печени[8]:289.

Совместное применение вальпроевой кислоты и диданозина приводит к токсическому действию на костный мозг[8]:289.

Мефлохин снижает эффект вальпроевой кислоты, вальпроевая кислота снижает эффект бензоата натрия[8]:289.

Передозировка и токсичностьПравить

Чрезмерное количество вальпроевой кислоты может привести к сонливости, тремору, ступору, угнетению дыхания, коме, метаболическому ацидозу и смерти. Как правило, концентрации контролируемой вальпроевой кислоты в сыворотке или плазме находятся в диапазоне 20–100 мг / л во время контролируемой терапии, но могут достигать 150–1500 мг / л после острого отравления. Мониторинг уровня сыворотки часто осуществляется с использованием коммерческих методов иммуноанализа, хотя некоторые лаборатории используют газовую или жидкостную хроматографию. В отличие от других противоэпилептических препаратов, в настоящее время имеется мало благоприятных доказательств для мониторинга слюнных терапевтических препаратов. Слюнные уровни вальпроевой кислоты плохо коррелируют с сывороточными уровнями, частично из-за слабой кислотной способности вальпроата (рКа 4,9).

При тяжелой интоксикации гемоперфузия или гемофильтрация могут быть эффективным средством ускорения выведения препарата из организма. Поддерживающая терапия должна предоставляться всем пациентам, испытывающим передозировку, и следует контролировать выделение мочи. Дополнительный L-карнитин показан пациентам с острой передозировкой, а также профилактически у пациентов с высоким риском. Ацетил-L-карнитин снижает гипераммонемию менее заметно, чем L-карнитин.

СинтезПравить

Большинство методов синтеза вальпроевой кислоты основаны на алкилировании пропилгалогенидами сложных эфиров производных уксусной кислоты, содержащих легко удаляемый электронакцепторный заместитель, выходы вальпроевой кислоты в этой группе методов превышают 80%

Так, одним из основных методов синтеза является алкилирование этилового эфира циануксусной кислоты пропилбромидом в присутствии этилата натрия с дальнейшим гидролизом и декарбоксилированием продукта алкилирования с образованием нитрила вальпроевой кислоты и последующим гидролизом нитрила до вальпроевой кислоты[10]:

 

Близким методом является алкилирование ацетоуксусного эфира пропилбромидом с образованием 2,2-дипропилацетоуксусного эфира с его дальнейшим ретрокляйзеновским расщеплением под действием гидроксида натрия, описан и метод синтеза алкилированием малонового эфира с дальнейшим гидролизом и декарбоксилированием образовавшегося 2,2-дипропилмалонового эфира.

СвойстваПравить

В готовых лекарственных формах применяется как в виде кислоты, так и в виде её натриевой соли (вальпроат натрия). VPA является жидкой при комнатной температуре, но она может взаимодействовать с основанием, таким как гидроксид натрия, с образованием соли натрия вальпроата, которая представляет собой твердое вещество.

ФармакодинамикаПравить

Оказывает противосудорожное (антиэпилептическое), центральное миорелаксирующее и седативное действие. Улучшает также психическое состояние и настроение больных и обладает антиаритмической активностью (обусловленной, по-видимому, активацией центральной тормозной стресслимитирующей ГАМКергической системы, а также прямым кардиотропным действием).

Проявляет выраженные нормотимические свойства.

Механизм действияПравить

  • По основной гипотезе, стимулирует ГАМКергические механизмы за счёт ингибирования фермента ГАМК-трансферазы, что приводит к увеличению содержания ГАМК в ЦНС. (ГАМК препятствует пре- и постсинаптическим разрядам, и это предотвращает распространение судорожной активности.)
  • Другим механизмом повышения ГАМКергической активности является непосредственное воздействие вальпроевой кислоты на постсинаптические рецепторы (прежде всего ГАМК-А рецептор), имитирующее либо усиливающее воздействие ГАМК.
  • Кроме того, оказывает непосредственное воздействие на потенциал-зависимые натриевые каналы и может влиять на активность мембран, изменяя проводимость для ионов калия.[11]

ФармакокинетикаПравить

Препарат легко всасывается при приёме внутрь, биодоступность составляет 100 %. Пик концентрации в плазме крови наблюдается через 2 ч. Период полувыведения составляет примерно 8 ч. Выделяется главным образом с мочой в виде конъюгатов или продуктов окисления.

Равновесная концентрация достигается на 2—4-й день лечения, в зависимости от интервалов дозирования.

ПрименениеПравить

Применяют у взрослых и детей при разных видах эпилепсии: при различных формах генерализованных припадков — малых (абсансах, petit mal), больших (судорожных, grand mal) и полиморфных; при фокальных припадках (моторных, психомоторных и др.). Препарат наиболее эффективен при абсансах и височных псевдоабсансах.

Принимают вальпроевую кислоту внутрь во время или сразу после еды. Начинают с приёма небольших доз, постепенно увеличивая их в течение 1—2 недель до достижения терапевтического эффекта; затем подбирают индивидуальную поддерживающую дозу.

Суточная доза для взрослых составляет в начале лечения 0,3—0,6 г (1—2 таблетки), затем её постепенно повышают до 0,9—1,5 г. Разовая доза 0,3—0,45 г. Высшая суточная доза 2,4 г.

Дозу для детей подбирают индивидуально в зависимости от возраста, тяжести заболевания, терапевтического эффекта. Обычно суточная доза для детей составляет 20—50 мг на 1 кг массы тела, высшая суточная 60 мг/кг. Начинают лечение с 15 мг/кг, затем дозу повышают еженедельно на 5—10 мг/кг до достижения необходимого эффекта. Суточную дозу делят на 2—3 приёма. Детям удобно назначать препарат в виде жидкой лекарственной формы — сиропа ацедипрола 5 % (Sirupus Acediproli 5 %), содержащего в 1 мл 50 мг препарата. Необходимое количество сиропа отмеривают дозировочной ложкой с делениями 2 5 и 5 мл.

Вальпроевую кислоту можно применять самостоятельно или в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами.

При малых формах эпилепсии обычно ограничиваются применением только вальпроевой кислоты.

Формы выпускаПравить

Разными зарубежными фирмами препарат выпускается в виде таблеток (конвульсофин — кальция вальпроата дигидрат — по 300 мг), таблеток, покрытых оболочкой, растворимой в кишечнике, содержащих по 150, 200 или 300 мг вальпроевой кислоты/вальпроата натрия, а также по 500 мг (депакин-500, энкорат хроно 200, 300, 500 мг), таблеток пролонгированного действия, покрытых оболочкой (конвулекс — вальпроат натрия — по 300, 500 мг); в виде капсул (конвулекс — вальпроевая кислота — по 150, 300, 500 мг), в виде сиропа (конвулекс — сироп для детей), содержащего по 50 мг вальпроата натрия в 1 мл, в виде раствора (капли) для приёма внутрь, содержащего 300 мг вальпроевой кислоты в 1 мл и в виде раствора для внутривенного введения (конвулекс), содержащего 100 мг/мл в ампулах по 5 мл[12].

Злоупотребления в маркетингеПравить

В 2012 году фармацевтическая корпорация Abbott согласилась выплатить по суду 1,6 миллиарда долларов за незаконное продвижение вальпроевой кислоты для применения офф-лейбл (не по утверждённым государственными органами показаниям). Вальпроевая кислота незаконно рекламировалась в том числе и в домах престарелых для применения к пожилым людям как успокаивающее и снижающее агрессию средство[13][14].

ПримечанияПравить

  1. Cipriani A, Rendell JM, Geddes JR. Haloperidol alone or in combination for acute mania // Cochrane Database Syst Rev. — 2006. — DOI:10.1002/14651858.CD004362.pub2. — PMID 16856043.
  2. Cipriani A., Reid K., Young A. H., Macritchie K., Geddes J. Valproic acid, valproate and divalproex in the maintenance treatment of bipolar disorder. (англ.) // The Cochrane Database Of Systematic Reviews. — 2013. — 17 October (no. 10). — P. 003196—003196. — DOI:10.1002/14651858.CD003196.pub2. — PMID 24132760. [исправить]
  3. Wang Y., Xia J., Helfer B., Li C., Leucht S. Valproate for schizophrenia. (англ.) // The Cochrane Database Of Systematic Reviews. — 2016. — 24 November (vol. 11). — P. 004028—004028. — DOI:10.1002/14651858.CD004028.pub4. — PMID 27884042. [исправить]
  4. Baillon S. F., Narayana U., Luxenberg J. S., Clifton A. V. Valproate preparations for agitation in dementia. (англ.) // The Cochrane Database Of Systematic Reviews. — 2018. — 5 October (vol. 10). — P. 003945—003945. — DOI:10.1002/14651858.CD003945.pub4. — PMID 30293233. [исправить]
  5. Linde M., Mulleners W. M., Chronicle E. P., McCrory D. C. Valproate (valproic acid or sodium valproate or a combination of the two) for the prophylaxis of episodic migraine in adults. (англ.) // The Cochrane Database Of Systematic Reviews. — 2013. — 24 June (no. 6). — P. 010611—010611. — DOI:10.1002/14651858.CD010611. — PMID 23797677. [исправить]
  6. Lam C.W., Lau C.H., Williams J.C., Chan Y.W., Wong L.J. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS) triggered by valproate therapy (англ.) // Eur. J. Pediatr. (англ.) : journal. — 1997. — July (vol. 156, no. 7). — P. 562—564. — PMID 9243242. Архивировано 14 октября 2000 года. Архивная копия от 14 октября 2000 на Wayback Machine
  7. Lin C.M., Thajeb P. Valproic acid aggravates epilepsy due to MELAS in a patient with an A3243G mutation of mitochondrial DNA (англ.) // Metab Brain Dis (англ.) : journal. — 2007. — March (vol. 22, no. 1). — P. 105—109. — DOI:10.1007/s11011-006-9039-9. — PMID 17226098.
  8. 1 2 3 4 5 6 7 8 Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии / Л. В. Деримедведь, И. М. Перцев, Е. В. Шуванова, И. А. Зупанец, В. Н. Хоменко; под ред. проф. И. М. Перцева. — Харьков: Издательство «Мегаполис», 2001. — 784 с. — 5000 экз. — ISBN 996-96421-0-Х.
  9. Беккер Р.А., Быков Ю.В. Депрессивные больные в стоматологической практике: стоматологические осложнения депрессии и ее лечения // Психические расстройства в общей медицине. — 2016. — № 1—2. — С. 45—51.
  10. Vardanyan R, Hruby V (2006) Synthesis of essential drugs, Amsterdam: Elsevier, p. 129 ISBN: 9780080462127
  11. Инструкция по медицинскому применению препарата Конвулекс® (вальпроевая кислота). Рег. номер П N011170/03.
  12. Конвулекс. Описание Конвулекс в Энциклопедии лекарств РЛС: инструкция, применение и цена
  13. Aizenman, N. C.. Abbott Laboratories to pay $1.6 billion over illegal marketing of Depakote, Washington Post (7 мая 2012).
  14. Abbott settles marketing lawsuit, New York Times (8 мая 2012).

СсылкиПравить